加用微粉化孕激素组 ,在试验前及干预1 年后分别进行乳腺 X

    线摄像检查。结果显示 ,在 5 组中 ,乳腺密度增加的比例分别

    为0 %、 315 %、 2315 %、 1914 %和1614 % ,由此可以看出 ,加用孕

    激素后乳腺密度增加的比例大大增加 ,也间接说明发生乳腺癌

    的危险性增加。

    在美国国立卫生院(NIH)资助下 ,1993 年启动了一项随

    机、双盲、对照的多中心研究 WHI ( The Women’ s Health Initia2

    tive) 。2002年7月 ,WHI的雌孕激素联合连续治疗组在平均治

    疗512年后提前停止试验。其中一个原因就是治疗组乳腺癌

    的发病率高于安慰剂组。该分支包括治疗组 8506 名和安慰剂

    组 8102 名绝经妇女。该组试验结果报道 ,乳腺癌发生的危险

    比(HR)为1126 ,即使用联合雌孕激素治疗后 ,平均每10000名

    妇女中 ,每年乳腺癌的发生例数将增加 8 例 ,这种增高的趋势

    发生在使用激素第 4 年以后。WHI的另一分支研究即单用雌

    激素治疗分支入选了 10739名没有子宫的绝经后妇女 ,受试者

    被随机分为治疗组(结合雌激素 01625mg/ d)和安慰剂组。NIH

    于2004年3月2日在受试者平均随访 618 年后正式终止了该

    研究。此研究认为在单用口服雌激素治疗 618 年后乳腺癌发

    生的危险比为0177 ,由此认为长期单用雌激素治疗不会增加乳

    腺癌的发病率。该项临床研究样本量大 ,随访时间长 ,尽管在

    统计分析的方法上还存在一定的争议 ,其可信度仍较高。不过

    对 WHI的结论 ,我们也要客观地分析 ,毕竟在该试验中 ,受试

    者年龄较大(平均年龄 63 岁)并且是没有绝经症状的妇女 ,而

    且治疗方案统一化 ,这些与我们临床中所使用 HRT的情况不

    同 ,故不能将其结论扩大化。

    1. 3 选择性组织雌激素活性调节剂(Selective Tissue Estrogenic

    Activity Regulator ,STEAR) 替勃龙(利维爱)是第一种该类药

    物 ,通过不同的代谢途径 ,改变酶的活性 ,表现为组织选择性性

    激素作用。从药物作用机制上来说 ,替勃龙及其代谢物在正常

    间质细胞和激素依赖的乳腺癌细胞中抑制了雌酮硫酸酯酶和

    17 β羟甾脱氢酶 ,增强硫酸转移酶的活性;从而对乳腺起到保

    护作用。在正常乳房细胞和乳房上皮细胞转化的体外培养研

    究中 ,发现利维爱抑制细胞增殖 ,促进细胞凋亡 ,作用很像孕激

    素和弱的雄激素。并可抑制乳房局部的硫酸酯酶活性 ,降低了

    乳腺中雌二醇的水平。关于利维爱的临床研究也有不少报道。

    瑞典学者Lundstrom采用前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照研究

    不同药物对乳腺密度的影响 ,将 166 名绝经后妇女随机分为 3

    组 ,分别接受利维爱215mg ,雌二醇 2mg加醋酸炔诺酮 1mg ( E2

    加NETA)和安慰剂组 ,用药前和用药 6 月后行乳房摄像 ,结果

    显示 ,雌孕激素连续联合激素治疗组中 ,有 46 %～50 %的妇女

    乳房密度高于利维爱组(2 %～6 %)和安慰剂组(0 %) 。与雌激

    素、孕激素治疗方案相比 ,利维爱似乎对乳房组织没有明显刺

    激作用。但上述研究每日雌激素剂量较大以及雌孕素的配伍

    比例等 ,和利维爱常规用量相比 ,是否可造成研究结果的偏倚 ,尚需论证。

    2 乳腺癌患者与 HRT

    前面已经提到 ,乳腺癌随年龄的增加发病率增加 ,由于通

    过一些筛查方法 ,可以早期发现癌变 ,早期治疗故乳腺癌的死

    亡率降低 ,生存时间也延长。乳腺癌的化疗药物使 84 %年龄

    在35～44岁之间的妇女闭经。还有研究表明该治疗可以使

    86 %的年龄大于 40 岁的妇女卵巢功能提前衰退。所以 ,相当

    一部分有乳腺癌病史的妇女有潜在的激素补充治疗的需求性。

    转移的静止期癌灶可能会被雌激素激活而导致乳腺癌复发是

    许多医生在给乳腺癌病人应用雌激素补充治疗时的主要顾虑。

    另一个担心是雌激素有可能会使已受环境或遗传因素影响的

    对侧乳腺继发癌或改变乳腺组织密度从而掩盖了乳腺照片的

    新病灶发现。究竟对有绝经症状的乳腺癌患者能不能使用

    HRT长期以来存在争议。大部分学者考虑到使用 HRT的安全

    性 ,不主张对有乳腺癌病史的妇女使用 HRT。中华医学会妇产

    科分会绝经学组在 2003 年讨论通过的《性激素补充疗法临床

    应用指南》中将“已知或怀疑患有乳腺癌”列为使用 HRT的禁

    忌证 , “乳腺的良性疾病”为慎用情况。而国外也有个别报道小

    样本量的关于有乳腺癌病史的妇女使用 HRT并没有增加肿瘤

    的复发率。正在进行中的LIBERATE(Livial Intervention following

    Breast cancer ; Efficacy ,Recurrence And Tolerability Endpoints )是一

    项多中心 ,随机双盲对照研究 ,目的在于确定 215mg利维爱对

    有乳腺癌病史并受绝经症状困扰妇女的安全性和有效性 ......