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    肾素一 血管紧张素在糖尿病与

    高血压中的作用

    童钟杭

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    【 中图分类号】 R5 8 7 . 1 【 文献标识码】 C 【 文章编号】 1 6 7 1 - 0 8 0 0 ( 2 0 0 8 ) 0 3 - 0 1 6 1 - 0 3

    糖尿病与高血压病均易导致肾脏

    及心血管并发症 ㈩。 作用不同的降压药

    可用于糖尿病伴高血压的治疗。虽然

    8一 阻滞剂及利尿剂常联用于高血压患

    者， 但由于它们对代谢的副作用 ， 减少

    终末器官的保护，以及新降压药的问

    世，近年来已趋少用。肾素一 血管紧张

    素一 醛固酮系统 ( RA A S) 抑制剂现多应

    用于糖尿病性肾病及心血管病的治疗。 晚近美国、欧洲及世界卫生组织

    ( WH O)的相关指南中均主张对糖尿

    病伴高血压者应用 2 ~ 3种降压药进行

    治疗。

    1 糖尿病与高血压的原因及结局

    1 . 1 1 型糖尿病 ( T 1 D M) T 1 D M患

    者的高血压并非缘于原发肾脏疾病 。

    T 1 D M患者发生高血压常伴有微量蛋白

    尿。 一旦出现微量蛋 白尿将加重微血管

    并发症， 包括肾病变及视网膜病变。目

    前关于 T 1 D M 中高血压与动脉粥样硬

    化( A s ) 的关系尚不及在 T 2 D M 中清楚。

    但收缩压增高会增加大血管病变的发

    生。 血糖控制与高血压的关系已在糖尿

    病控制及并发症的研究 ( DC C T)和流

    行病学干预糖尿病及并发症的研究中

    ( E D I C ) 中阐明¨ 。E D I C研究中，以胰

    岛素强化治疗 T 1 D M 8 年后高血压发病

    率为 3 0 %，而常规治疗下发病率为

    4 0 %； 胰肾移植可改善T 1 D M的高血压 ，作者单位 ：浙江大学医学院附属第一医

    院，浙江杭州 3 1 0 0 0 3

    作者简介： 童钟杭 ， 男， 浙江省慈溪市人，内科主任医师，教授。

    而单纯肾移植则不能。 显示高血糖或胰

    岛素可影响 T 1 D M中的高血压发生。

    1 . 2 2型糖尿病 ( T 2 D M) 流行病学

    研究表明， 高血压与糖尿病并存是综合

    征 的一部分 ，还可包括胰岛素抵抗

    ( I R) 、血脂异常、腹型肥胖、高尿酸

    血症及 A s等 。此综合征的关键因素

    是 I R，现被称为代谢综合征 ( MS o

    I R 存在于糖尿病前期 ，即空腹血

    糖受损( I F G ) 及糖耐量减低 ( I G T)及口

    服葡萄糖耐量试验后的餐后高血糖。 葡

    萄糖体内平衡的失常， 构成了心血管病

    的危险因素， 即使在缺乏明显的高血糖

    的情况下 。I R可致高血糖及血脂异

    常。但 I R与血管功能异常的关联情况

    尚未完全清楚。此外，I R 可直接引起

    高血压。2 0年前已知原发性高血压患

    者有较高的胰岛素水平而高血压致 I R

    的确切机制仍然未明 " 。可能的解释

    是，血管紧张素Ⅱ ( AⅡ) 参与了胰岛

    素信号传递途径 ， 或胰岛素可改变肾

    小管对钠的重吸收， 及对盐的敏感； 通

    过 P 1 3 一 k i n a s e介导胰岛素信号， 经细胞

    外信号调节因子 ( E R K) 及分裂加速蛋

    白因子 ( MA P) 途径 ， 引起胰岛素丝状

    分裂作用。 这两种信号途径的离解可见

    于 MS 。近来有报道 T 2 D M及急性高胰

    岛素血症可引起高血压 。

    2 R A AS及糖尿病肾病 ( D N)

    在西方国家， 糖尿病是引起终末期

    肾病的主要原因。R A A S及其作用分子

    A I I 在血流动力学及非血流动力学方面

    均能引起高血压及肾脏病。R A A S在

    D N中的作用及其不同组分( 酶及受体 )

    的水平及活力尚有争议。有可能DN改

    变肾素一 血管紧张素系统 ( R A S)中的

    组分。例如血管紧张素转换酶 ( A C E)

    分布在肾小球，而肾素及 A I I 在近端肾

    曲管表达 。 。后者可加速细胞因子的

    硬化，如转化生长因子一 p ( T G F —p。 )

    可致。 肾小管间质纤维化。试验研究表

    明，A C E抑制剂 ( A C E I )及 L型血管

    紧张素 I I( A T 1 )受体阻滞剂 ( A R B s )

    均能阻断 RA S ，并能保护肾功能及结

    构 ， 包括作用于巨噬细胞浸润及增生的

    前硬化细胞因子 、 细胞外基质蛋白及各

    种化学细胞因子。A I I 刺激醛固酮，它

    介导炎症及纤维化。 这样提供另一机制

    即阻断 R A A S可减轻肾小球硬化及肾

    小管间质硬化 川 。螺旋内酯阻断醛固

    酮的作用，可减少各种肾病的进展。

    2 . 1 蛋 白质激活 患糖尿病时，局部

    R A S 激活， 致血浆肾素水平降低， 而血

    管肾素原 ( p r o r e n i n ) 增加，称之为 “ 糖

    尿病矛盾” 。血浆肾素原增加，预示

    可发生微血管病变。 它的出现先于微量

    白蛋白尿的出现。 当特基因大鼠糖尿病

    过度表达肾素时 ( R e n 2 大鼠 ) ， 其肾脏

    结构的严重改变与人 D N相似， 包括形

    成结节性硬化。 已知抑制肾素原活性可

    预防由链脲霉素 ( S T Z)引起的糖尿病

    鼠的肾小球硬化。 由于发现各种肾素受

    体或肾素结合蛋白， 对这一领域的研究

    更趋活跃。这些受体激活肾素原， 这有

    助于解释增高的肾素原可致微量 白蛋

    白尿。 近已证实肾素受体不但有利于血

    管 紧 张素 再 生 ，亦 可 激 活丝 裂 体

    ( mi t o g e n ) 活性蛋白酶 ( MA P K) 途径 。

    2 . 2 A C E及A C E 2 A C E在 A I I 形成中

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    扮演了重要角色， 但在 R A A S中不是主

    要的限速步骤。AC E I在糖尿病与高血

    压中已被广泛应用。 但 AC E异常在 D N

    及其他并发症中并非最重要。 最近的研

    究结果强调在糖尿瘸陛A S中， A C E在

    血管间表达增加。由于发现新的组分

    A C E 2 ，有关 R A A S的传统靶点受到挑

    战。此酶与 A C E同源，在心脏及肾脏

    中表达，并与肾及心血管生理学有关。

    A C E 2 可 催 化 分 裂 血 管 紧 张 素 1

    ( A1 — 1 0 )为血管紧张素 1 - 9 ，后者能

    进一步被 A C E 2转化为 A1 — 7 ，它通过

    A I I 使血管扩张及抵销血管收缩。 A C E 2

    敲除小 鼠的心功能异常 ，这可阐明

    A C E 2在心脏病 中的潜在作用 。在

    D N时，可见肾小管 A C E 2蛋白表达减

    少，此时用 A C E I 治疗可使之正常。自

    发性高血压大鼠 ( S HR)肾脏 A C E 2是

    减少的。 显示 A C E 2在肾脏血管扩张与

    收缩及血管系统中起了重要作用 ......