胰岛素类似物诺和锐，攻克糖尿病的有力武器.doc
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参见附件(35kb)。
胰岛素类似物(诺和锐)，攻克糖尿病的有力武器
早期胰岛素强化治疗
李光伟教授 北京中日友好医院
DCCT/EDIC研究表明，强化降糖治疗的"代谢记忆效应"使1型糖尿病患者远期心血管事件发生和死亡率下降57%。Steno-2研究也表明2型糖尿病患者在强化干预治疗4年后、8年后，微血管病变和心血管病变的相对危险均下降50%。预测模型也展示了早期血糖控制达标带来的远期效益，与2年达标相比，半年内达标能显著降低蛋白尿、终末期肾病及失明的发生率，也同时降低了糖尿病患者因眼部并发症行眼科手术的几率(图1)。由此可见早期血糖达标的必要性和重要性。
李光伟教授进行的一项研究显示，予2型糖尿病患者(n=10)胰岛素泵强化治疗2周后，IVGTT试验结果显示患者血糖下降、胰岛素分泌增加，高胰岛素-正糖钳夹试验也显示，强化治疗使患者AIR平均升高9 倍，GIR升高2~5倍，个别病例达正常水平。这表明2型糖尿病人群的胰岛素抵抗在很大程度上由高糖毒性所致，在血糖下降后，胰岛素敏感性显著恢复(图2)。另外，血糖较高的非肥胖2型糖尿病患者也存在严重的胰岛素抵抗，而且高血糖对胰岛素抵抗的贡献较肥胖者更大。因此，对于初诊的血糖较高的2型糖尿病患者，短期胰岛素强化治疗能优化血糖，减轻高糖毒性，有利于恢复患者的胰岛β细胞功能，改善胰岛素敏感性。
经典的强化治疗方案
李焱教授 中山大学附属第二医院
针对1型糖尿病患者进行的DCCT/EDIC研究显示，与常规治疗组相比，强化治疗组的患者发生糖尿病视网膜病变、蛋白尿、神经病变及心血管事件的风险分别下降76%、54%、60%和42%，并能延缓β细胞功能衰竭；针对2型糖尿病患者进行的UKPDS研究同样显示，强化治疗使微血管及大血管并发症发生率下降。
然而，ACCORD研究却因强化降糖治疗使死亡率增加而被提前终止。李教授认为这一结果并不能完全否定强化降糖治疗的益处，而是警示我们，对于特定的患者(如2型糖尿病心血管事件高危人群)，应更加重视低血糖，尤其是无感知性低血糖的发生。在严格控制血糖的同时，强化降糖治疗会不可避免地带来低血糖。而且患者可感知的低血糖事件仅占25%，50%的低血糖事件均发生于睡眠中而未被察觉。
胰岛素强化治疗旨在模拟或重建正常胰岛素分泌模式以达到整体血糖控制。它适合于哪些人群呢？对于基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳的患者、需要进餐时间灵活的患者、预混胰岛素治疗血糖未能达标的患者、预混胰岛素治疗反复出现低血糖的患者，均可采用胰岛素强化治疗。此外，对于血糖较高的初诊2型糖尿病患者、围手术期、妊娠及伴有感染的患者，也应采用胰岛素短期强化治疗。
胰岛素类似物能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式。研究显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素(诺和锐)不仅能更显著地降低餐后血糖增幅，同时所有低血糖事件(P=0.034)及夜间低血糖事件(P=0.004)发生风险均明显降低。因此，胰岛素类似物在迅速、有效、全面控制血糖的同时，具有良好的安全性。
胰岛素泵强化治疗的临床应用
姬秋和 第四军医大学西京医院
胰岛素泵治疗是模拟生理性胰岛素分泌模式的最佳治疗方案：不仅能提供稳定的基础胰岛素，还能随时追加剂量，注射部位的固定避免了胰岛素吸收的差异性，较少的皮下胰岛素堆积减少了运动后低血糖风险，患者进餐、加餐和锻炼的时间自主性更强。近期一项研究显示，胰岛素泵不仅能改善糖尿病患者的血糖控制，而且严重低血糖发生率、酮症酸中毒发生率较低，患者满意度高。另有研究表明，对于新诊断的2型糖尿病患者，短期胰岛素强化治疗能迅速、持久地全面改善血糖控制(图3)，并有效重塑I相胰岛素分泌。姬秋和教授等进行的研究也证明，同多次胰岛素皮下注射治疗比较，在围手术期应用胰岛素泵治疗不仅使术前血糖达标率更高，而且通过减少术前准备时间、住院时间等途径使直接医疗总费用呈下降趋势。
门冬胰岛素是FDA批准的首个用于胰岛素泵的胰岛素类似物，符合理想的泵用胰岛素需起效迅速的特点。多项研究表明，与人胰岛素比较，胰岛素泵中应用门冬胰岛素使血糖达标更快，胰岛素需要量更少，低血糖事件发生更少，而且能改善Ⅰ相胰岛素分泌。近期发表于《Diabetes Care》的一项研究在儿童及青少年1型糖尿病患者中比较了门冬胰岛素及赖脯胰岛素用于胰岛素泵的有效性及安全性。结果证实，与赖脯胰岛素相比，门冬胰岛素能更好的控制HbA1c水平，且泵池及导管中结晶更少，注射部位疼痛和皮肤发红等导管相关不良反应发生率更低。因此，门冬胰岛素可有效、安全地用于胰岛素泵强化治疗方案。
门冬胰岛素30一天三次注射在强化降糖治疗中的应用
冯凭 天津医科大学总医院
与人胰岛素30R相比，门冬胰岛素30(诺和锐30)的血糖浓度达峰更快、峰值更高、回落更迅速，用药8小时后，其血药浓度即恢复到基础状态。一天三次注射中效部分叠加少，且由于平均了全天的注射剂量，基础部分也分三次给药，因此基础胰岛素的铺垫可能也更加平坦。其药代动力学特点使门冬胰岛素30一天三次注射具备了可行性。
1-2-3研究结果显示，一天一次、二次或三次门冬胰岛素30注射分别使41%、70%、77%的患者HbA1c控制在7.0%以下，而且随注射次数增加，低血糖发生率并未增加。杨文英教授等在2型糖尿病患者中进行了一项多中心、随机、开放性、平行研究以考察一天二次或三次门冬胰岛素30的有效性及安全性，研究证实对于口服药控制欠佳的2型糖尿病患者，门冬胰岛素30一天二次方案是胰岛素起始治疗有效、安全的选择；而每日三次注射HbA1c达标率更高(图4)，且低血糖发生率、胰岛素剂量和体重并无显著增加。天津地区协作组对2型糖尿病住院患者(n=254)进行一天三次门冬胰岛素30注射的血糖控制研究，也证实对于胰岛β细胞功能较差而需要强化治疗的2型糖尿病患者，这一方案是理想的选择。
最后，冯凭教授指出，门冬胰岛素30一天三次注射强化治疗的疗效和安全性已经得到证实，较传统的强化治疗注射次数更少，是一种简单的胰岛素强化治疗方案的选择。同时，门冬胰岛素30可以根据临床需要给予一天二次(有效的起始治疗)或一天三次(简单强化治疗)注射治疗，随病情变化在2-3次给药之间灵活增减、进退自如，这种长期应用的方便更有利于血糖的长期达标。
胰岛素类似物的过去、现在与未来
刘超教授 南京医科大学第一附属医院
从胰岛素的发现，到人胰岛素的合成，再到胰岛素类似物的出现，胰岛素的发生、发展伴随着糖尿病研究之路，历经了痛苦、快乐、漫长的过程。
最初的动物胰岛素存在与人胰岛素不同的氨基酸，因此具有抗原性。人胰岛素尽管解决了抗原性的问题，但起效缓慢、作用时间长，因此仍不理想。另外，传统的中长效胰岛素不仅容易结霜而失效，而且吸收不稳定，存在明显峰效应，不利于血糖的平稳控制。之后的胰岛素类似物更好地模拟了生理状态，能较好地实现降糖疗效与良好安全性之间的平衡，为糖尿病患者带来了新的希望。
速效胰岛素类似物 分子结构的变化使速效胰岛素类似物结合比较疏松 ......
胰岛素类似物(诺和锐)，攻克糖尿病的有力武器
早期胰岛素强化治疗
李光伟教授 北京中日友好医院
DCCT/EDIC研究表明，强化降糖治疗的"代谢记忆效应"使1型糖尿病患者远期心血管事件发生和死亡率下降57%。Steno-2研究也表明2型糖尿病患者在强化干预治疗4年后、8年后，微血管病变和心血管病变的相对危险均下降50%。预测模型也展示了早期血糖控制达标带来的远期效益，与2年达标相比，半年内达标能显著降低蛋白尿、终末期肾病及失明的发生率，也同时降低了糖尿病患者因眼部并发症行眼科手术的几率(图1)。由此可见早期血糖达标的必要性和重要性。
李光伟教授进行的一项研究显示，予2型糖尿病患者(n=10)胰岛素泵强化治疗2周后，IVGTT试验结果显示患者血糖下降、胰岛素分泌增加，高胰岛素-正糖钳夹试验也显示，强化治疗使患者AIR平均升高9 倍，GIR升高2~5倍，个别病例达正常水平。这表明2型糖尿病人群的胰岛素抵抗在很大程度上由高糖毒性所致，在血糖下降后，胰岛素敏感性显著恢复(图2)。另外，血糖较高的非肥胖2型糖尿病患者也存在严重的胰岛素抵抗，而且高血糖对胰岛素抵抗的贡献较肥胖者更大。因此，对于初诊的血糖较高的2型糖尿病患者，短期胰岛素强化治疗能优化血糖，减轻高糖毒性，有利于恢复患者的胰岛β细胞功能，改善胰岛素敏感性。
经典的强化治疗方案
李焱教授 中山大学附属第二医院
针对1型糖尿病患者进行的DCCT/EDIC研究显示，与常规治疗组相比，强化治疗组的患者发生糖尿病视网膜病变、蛋白尿、神经病变及心血管事件的风险分别下降76%、54%、60%和42%，并能延缓β细胞功能衰竭；针对2型糖尿病患者进行的UKPDS研究同样显示，强化治疗使微血管及大血管并发症发生率下降。
然而，ACCORD研究却因强化降糖治疗使死亡率增加而被提前终止。李教授认为这一结果并不能完全否定强化降糖治疗的益处，而是警示我们，对于特定的患者(如2型糖尿病心血管事件高危人群)，应更加重视低血糖，尤其是无感知性低血糖的发生。在严格控制血糖的同时，强化降糖治疗会不可避免地带来低血糖。而且患者可感知的低血糖事件仅占25%，50%的低血糖事件均发生于睡眠中而未被察觉。
胰岛素强化治疗旨在模拟或重建正常胰岛素分泌模式以达到整体血糖控制。它适合于哪些人群呢？对于基础胰岛素和口服药物联合治疗后餐后血糖控制欠佳的患者、需要进餐时间灵活的患者、预混胰岛素治疗血糖未能达标的患者、预混胰岛素治疗反复出现低血糖的患者，均可采用胰岛素强化治疗。此外，对于血糖较高的初诊2型糖尿病患者、围手术期、妊娠及伴有感染的患者，也应采用胰岛素短期强化治疗。
胰岛素类似物能更好地模拟生理性胰岛素分泌模式。研究显示，与人胰岛素相比，门冬胰岛素(诺和锐)不仅能更显著地降低餐后血糖增幅，同时所有低血糖事件(P=0.034)及夜间低血糖事件(P=0.004)发生风险均明显降低。因此，胰岛素类似物在迅速、有效、全面控制血糖的同时，具有良好的安全性。
胰岛素泵强化治疗的临床应用
姬秋和 第四军医大学西京医院
胰岛素泵治疗是模拟生理性胰岛素分泌模式的最佳治疗方案：不仅能提供稳定的基础胰岛素，还能随时追加剂量，注射部位的固定避免了胰岛素吸收的差异性，较少的皮下胰岛素堆积减少了运动后低血糖风险，患者进餐、加餐和锻炼的时间自主性更强。近期一项研究显示，胰岛素泵不仅能改善糖尿病患者的血糖控制，而且严重低血糖发生率、酮症酸中毒发生率较低，患者满意度高。另有研究表明，对于新诊断的2型糖尿病患者，短期胰岛素强化治疗能迅速、持久地全面改善血糖控制(图3)，并有效重塑I相胰岛素分泌。姬秋和教授等进行的研究也证明，同多次胰岛素皮下注射治疗比较，在围手术期应用胰岛素泵治疗不仅使术前血糖达标率更高，而且通过减少术前准备时间、住院时间等途径使直接医疗总费用呈下降趋势。
门冬胰岛素是FDA批准的首个用于胰岛素泵的胰岛素类似物，符合理想的泵用胰岛素需起效迅速的特点。多项研究表明，与人胰岛素比较，胰岛素泵中应用门冬胰岛素使血糖达标更快，胰岛素需要量更少，低血糖事件发生更少，而且能改善Ⅰ相胰岛素分泌。近期发表于《Diabetes Care》的一项研究在儿童及青少年1型糖尿病患者中比较了门冬胰岛素及赖脯胰岛素用于胰岛素泵的有效性及安全性。结果证实，与赖脯胰岛素相比，门冬胰岛素能更好的控制HbA1c水平，且泵池及导管中结晶更少，注射部位疼痛和皮肤发红等导管相关不良反应发生率更低。因此，门冬胰岛素可有效、安全地用于胰岛素泵强化治疗方案。
门冬胰岛素30一天三次注射在强化降糖治疗中的应用
冯凭 天津医科大学总医院
与人胰岛素30R相比，门冬胰岛素30(诺和锐30)的血糖浓度达峰更快、峰值更高、回落更迅速，用药8小时后，其血药浓度即恢复到基础状态。一天三次注射中效部分叠加少，且由于平均了全天的注射剂量，基础部分也分三次给药，因此基础胰岛素的铺垫可能也更加平坦。其药代动力学特点使门冬胰岛素30一天三次注射具备了可行性。
1-2-3研究结果显示，一天一次、二次或三次门冬胰岛素30注射分别使41%、70%、77%的患者HbA1c控制在7.0%以下，而且随注射次数增加，低血糖发生率并未增加。杨文英教授等在2型糖尿病患者中进行了一项多中心、随机、开放性、平行研究以考察一天二次或三次门冬胰岛素30的有效性及安全性，研究证实对于口服药控制欠佳的2型糖尿病患者，门冬胰岛素30一天二次方案是胰岛素起始治疗有效、安全的选择；而每日三次注射HbA1c达标率更高(图4)，且低血糖发生率、胰岛素剂量和体重并无显著增加。天津地区协作组对2型糖尿病住院患者(n=254)进行一天三次门冬胰岛素30注射的血糖控制研究，也证实对于胰岛β细胞功能较差而需要强化治疗的2型糖尿病患者，这一方案是理想的选择。
最后，冯凭教授指出，门冬胰岛素30一天三次注射强化治疗的疗效和安全性已经得到证实，较传统的强化治疗注射次数更少，是一种简单的胰岛素强化治疗方案的选择。同时，门冬胰岛素30可以根据临床需要给予一天二次(有效的起始治疗)或一天三次(简单强化治疗)注射治疗，随病情变化在2-3次给药之间灵活增减、进退自如，这种长期应用的方便更有利于血糖的长期达标。
胰岛素类似物的过去、现在与未来
刘超教授 南京医科大学第一附属医院
从胰岛素的发现，到人胰岛素的合成，再到胰岛素类似物的出现，胰岛素的发生、发展伴随着糖尿病研究之路，历经了痛苦、快乐、漫长的过程。
最初的动物胰岛素存在与人胰岛素不同的氨基酸，因此具有抗原性。人胰岛素尽管解决了抗原性的问题，但起效缓慢、作用时间长，因此仍不理想。另外，传统的中长效胰岛素不仅容易结霜而失效，而且吸收不稳定，存在明显峰效应，不利于血糖的平稳控制。之后的胰岛素类似物更好地模拟了生理状态，能较好地实现降糖疗效与良好安全性之间的平衡，为糖尿病患者带来了新的希望。
速效胰岛素类似物 分子结构的变化使速效胰岛素类似物结合比较疏松 ......
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