61例心力衰竭患者血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲缬沙坦的应用分析(3)
2.3 不良反应
有9例(14.75%)患者用药期间出现了不良反应，其中低血压7例(11.48%)、高钾血症2例(3.28%)。
2.4 靶剂量达标率
所有患者均未达目标剂量200 mg，bid。但有27例患者血压达标(95 mmHg
2.5 典型病例
患者，男性，26岁，诊断为“扩张型心肌病(NYHA心功能分级为Ⅳ级)，阵发性室上性心动过速”，血钾为4.74 mmol/L，eGFR为102.39 mL/(min·1.73 m2)，Child-Pugh分级为C级，LVEF为22%，血压为102/72 mmHg。予沙库巴曲缬沙坦25 mg，bid，用药6 d后，测血压为103/64 mmHg；增量至25 mg，tid，用药9 d后，测血压为110/78 mmHg；再次增量至100 mg，bid，用药3 d后加用缬沙坦80 mg，qd，联用6 d后停用缬沙坦，测血压为110/70 mmHg。该患者存在用药禁忌证(Child-Pugh分级为C级)、初始劑量不合理(用药剂量为25 mg)、给药频次不合理(tid)和联合用药不合理(联用ARB)。
, 百拇医药
3 讨论
心力衰竭为各种心脏疾病的严重和终末阶段，尽管患者接受了ACEI、β受体阻滞药和MRA组成的“金三角”方案[5]，但其5年病死率仍高达50%以上[6-9]。沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以摩尔比1 ∶ 1结合而成，但二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在[10]。由于其兼有肾素-血管紧张素系统和脑啡肽酶的双重抑制作用，因此能同时产生对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和心肌重构等病理生理学改变的作用[11]。
奥马曲拉是全球首个血管紧张素转换酶脑啡肽酶抑制剂[12]。有研究表明，使用奥马曲拉40 mg，qd，并不能使脑啡肽酶在24 h内得到最佳抑制效果[13]。而有研究表明，使用沙库巴曲缬沙坦400 mg，qd和200 mg，qd均可明显降低血压[14]。为了达到既能24 h持续抑制脑啡肽酶，又能同时降低给药后低血压的发生风险，建议沙库巴曲缬沙坦的给药频次为bid[15]。此外，沙库巴曲缬沙坦在其使用过程中最特殊的一点是与ACEI类药物转换需间隔36 h[16]。因有研究显示，奥马曲拉可导致血管性水肿的发生风险明显增加[13，17]；进一步研究发现，导致这种风险增加的原因可能是由于该药抑制了多种降解缓激肽的酶，如血管紧张素转换酶、氨基肽酶P和脑啡肽酶[18-19]。本研究结果显示，61例患者中初始剂量不合理的有34例(55.74%)，给药频次不合理的有4例(6.56%)，与ACEI转换时机不合理的有7例(11.48%)，与ARB转换时机不合理的有2例(3.28%)。虽然部分患者是由于血压偏低而予以较小剂量作为起始剂量或调整用药频次为qd，但上述用法用量仍缺少相关循证医学证据，故笔者认为仍应按药品说明书和相关指南[3-4]要求给药。2018年发布的《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》[20]中提及对于慢性心力衰竭患者，使用沙库巴曲缬沙坦的起始剂量为25 mg，这可能与种族差异导致的对药物敏感性不同有关。此外，在与ACEI或ARB的转换方面，临床可能更多地是关注从ACEI转换为沙库巴曲缬沙坦，而从沙库巴曲缬沙坦转换为ACEI时需间隔36 h则往往会被忽略；此外，沙库巴曲缬沙坦与ARB进行转换时并不需要间隔36 h。上述问题均应引起临床的重视。
, 百拇医药
有研究显示，沙库巴曲缬沙坦200 mg，bid给药后所提供的缬沙坦暴露量与缬沙坦单药160 mg，bid相似[15]，而后者是治疗心力衰竭和心肌梗死的推荐剂量[21-22]。另有研究结果显示，有76%的患者达到了沙库巴曲缬沙坦目标剂量200 mg，bid，并保持至研究结束[2]。该研究中有353例(4.2%)中国患者进入意向性分析，亚组分析结果显示，中国患者服用沙库巴曲缬沙坦的平均日剂量和平均暴露时间与整体人群相似，虽然低血压更多见，但无患者因此终止治疗[23]。本研究结果显示，61例使用沙库巴曲缬沙坦的患者中靶剂量达标率为44.26%，均为血压达目标范围，未有达目标剂量200 mg，bid的患者，这与前期我院住院心力衰竭患者ACEI/ARB的剂量达标率78.6%[24]相比，还有一定差距，可能与其初始给药剂量较小有关，可在门诊随访过程中视血压情况增加剂量以进一步改善预后。
本研究结果还显示，61例患者沙库巴曲缬沙坦的使用与《2016年急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[3]和《2017年心力衰竭管理指南》[4]的要求存在一定差距，主要表现在适应证、禁忌证、用法用量和药物转换等方面，尤其是初始给药剂量普遍偏低。由于沙库巴曲缬沙坦在我国上市时间尚短，因此应用的患者数和临床经验均相对较少，故建议在医师工作站中增加该药与ACEI类药物转换的医嘱模板，并将该药的适应证、禁忌证和用法用量添加至我院中心审方系统的审方规则中进行实时审方。同时，药师也应及时掌握新药信息，当医院引进新药时应在相关临床科室对其合理使用进行宣讲，并在查房和药学监护过程中加强对新药临床使用的关注，尤其是用法用量和不良反应；一旦发现不合理现象应及时干预，并对其临床应用进行定期点评、分析和总结。
参考文献
[ 1 ] 李小荣，郑旭辉，李新立.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展及展望[J].中国循环杂志，2018，33(2)：195-198.
[ 2 ] MCMURRAY JJ，PACKER M，DESAI AS，et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med，2014，371(11)：993-1004., http://www.100md.com(谢诚 叶静 缪丽燕)
有9例(14.75%)患者用药期间出现了不良反应，其中低血压7例(11.48%)、高钾血症2例(3.28%)。
2.4 靶剂量达标率
所有患者均未达目标剂量200 mg，bid。但有27例患者血压达标(95 mmHg
2.5 典型病例
患者，男性，26岁，诊断为“扩张型心肌病(NYHA心功能分级为Ⅳ级)，阵发性室上性心动过速”，血钾为4.74 mmol/L，eGFR为102.39 mL/(min·1.73 m2)，Child-Pugh分级为C级，LVEF为22%，血压为102/72 mmHg。予沙库巴曲缬沙坦25 mg，bid，用药6 d后，测血压为103/64 mmHg；增量至25 mg，tid，用药9 d后，测血压为110/78 mmHg；再次增量至100 mg，bid，用药3 d后加用缬沙坦80 mg，qd，联用6 d后停用缬沙坦，测血压为110/70 mmHg。该患者存在用药禁忌证(Child-Pugh分级为C级)、初始劑量不合理(用药剂量为25 mg)、给药频次不合理(tid)和联合用药不合理(联用ARB)。
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3 讨论
心力衰竭为各种心脏疾病的严重和终末阶段，尽管患者接受了ACEI、β受体阻滞药和MRA组成的“金三角”方案[5]，但其5年病死率仍高达50%以上[6-9]。沙库巴曲缬沙坦是沙库巴曲和缬沙坦两种成分以摩尔比1 ∶ 1结合而成，但二者并非简单地混合，而是以钠盐复合物的形式存在[10]。由于其兼有肾素-血管紧张素系统和脑啡肽酶的双重抑制作用，因此能同时产生对抗神经内分泌过度激活导致的血管收缩、钠潴留和心肌重构等病理生理学改变的作用[11]。
奥马曲拉是全球首个血管紧张素转换酶脑啡肽酶抑制剂[12]。有研究表明，使用奥马曲拉40 mg，qd，并不能使脑啡肽酶在24 h内得到最佳抑制效果[13]。而有研究表明，使用沙库巴曲缬沙坦400 mg，qd和200 mg，qd均可明显降低血压[14]。为了达到既能24 h持续抑制脑啡肽酶，又能同时降低给药后低血压的发生风险，建议沙库巴曲缬沙坦的给药频次为bid[15]。此外，沙库巴曲缬沙坦在其使用过程中最特殊的一点是与ACEI类药物转换需间隔36 h[16]。因有研究显示，奥马曲拉可导致血管性水肿的发生风险明显增加[13，17]；进一步研究发现，导致这种风险增加的原因可能是由于该药抑制了多种降解缓激肽的酶，如血管紧张素转换酶、氨基肽酶P和脑啡肽酶[18-19]。本研究结果显示，61例患者中初始剂量不合理的有34例(55.74%)，给药频次不合理的有4例(6.56%)，与ACEI转换时机不合理的有7例(11.48%)，与ARB转换时机不合理的有2例(3.28%)。虽然部分患者是由于血压偏低而予以较小剂量作为起始剂量或调整用药频次为qd，但上述用法用量仍缺少相关循证医学证据，故笔者认为仍应按药品说明书和相关指南[3-4]要求给药。2018年发布的《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南》[20]中提及对于慢性心力衰竭患者，使用沙库巴曲缬沙坦的起始剂量为25 mg，这可能与种族差异导致的对药物敏感性不同有关。此外，在与ACEI或ARB的转换方面，临床可能更多地是关注从ACEI转换为沙库巴曲缬沙坦，而从沙库巴曲缬沙坦转换为ACEI时需间隔36 h则往往会被忽略；此外，沙库巴曲缬沙坦与ARB进行转换时并不需要间隔36 h。上述问题均应引起临床的重视。
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有研究显示，沙库巴曲缬沙坦200 mg，bid给药后所提供的缬沙坦暴露量与缬沙坦单药160 mg，bid相似[15]，而后者是治疗心力衰竭和心肌梗死的推荐剂量[21-22]。另有研究结果显示，有76%的患者达到了沙库巴曲缬沙坦目标剂量200 mg，bid，并保持至研究结束[2]。该研究中有353例(4.2%)中国患者进入意向性分析，亚组分析结果显示，中国患者服用沙库巴曲缬沙坦的平均日剂量和平均暴露时间与整体人群相似，虽然低血压更多见，但无患者因此终止治疗[23]。本研究结果显示，61例使用沙库巴曲缬沙坦的患者中靶剂量达标率为44.26%，均为血压达目标范围，未有达目标剂量200 mg，bid的患者，这与前期我院住院心力衰竭患者ACEI/ARB的剂量达标率78.6%[24]相比，还有一定差距，可能与其初始给药剂量较小有关，可在门诊随访过程中视血压情况增加剂量以进一步改善预后。
本研究结果还显示，61例患者沙库巴曲缬沙坦的使用与《2016年急、慢性心力衰竭诊断和治疗指南》[3]和《2017年心力衰竭管理指南》[4]的要求存在一定差距，主要表现在适应证、禁忌证、用法用量和药物转换等方面，尤其是初始给药剂量普遍偏低。由于沙库巴曲缬沙坦在我国上市时间尚短，因此应用的患者数和临床经验均相对较少，故建议在医师工作站中增加该药与ACEI类药物转换的医嘱模板，并将该药的适应证、禁忌证和用法用量添加至我院中心审方系统的审方规则中进行实时审方。同时，药师也应及时掌握新药信息，当医院引进新药时应在相关临床科室对其合理使用进行宣讲，并在查房和药学监护过程中加强对新药临床使用的关注，尤其是用法用量和不良反应；一旦发现不合理现象应及时干预，并对其临床应用进行定期点评、分析和总结。
参考文献
[ 1 ] 李小荣，郑旭辉，李新立.血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂在心力衰竭治疗中的研究进展及展望[J].中国循环杂志，2018，33(2)：195-198.
[ 2 ] MCMURRAY JJ，PACKER M，DESAI AS，et al. Angiotensin-neprilysin inhibition versus enalapril in heart failure[J]. N Engl J Med，2014，371(11)：993-1004., http://www.100md.com(谢诚 叶静 缪丽燕)