临床联合用药机制研究的探讨(1)
[收稿日期]2014-07-27
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009XZ09520-030)；中国中医科学院自主选题项目(ZZ0808016)
[通信作者]*王连心，副研究员，博士，研究方向为中医诊疗规范化及疗效再评价，Tel：(010)64014411-3316，E-mail：wanglianxin_tcm@126.com
[作者简介]谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3316，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]联合用药在临床真实世界广泛存在，是中药上市后再评价的重要部分及内在要求，包括从临床真实世界出发，评价联合用药的合理性、有效性和安全性；联合用药体内代谢成分及机制研究；联合用药的风险/效益评估和成本-效益卫生经济学评价等。该专题已对冠心病、中风、失眠、抑郁症、病毒性肝炎、带状疱疹、银屑病、异位妊娠等内科、皮肤科、妇产科疾病的临床联合用药进行示范研究，同时提出构建临床联合用药多学科研究联盟，探索出一套中西药联合应用评价及机制探讨的模式，有助于推动中医学术发展，提高服务能力和水平。
, 百拇医药
[关键词]联合用药；真实世界；临床评价；创新联盟
联合用药(drug combination)是指为了达到治疗目的而采用的2种或2种以上药物同时或先后应用[1]。近年来，我国心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病等慢性非传染性疾病呈持续上升和年轻化的趋势，已经成为我国城乡居民的主要死亡原因并带来沉重的医疗负担。结核、艾滋、肝炎等重大传染病发病率居高不下，SARS、甲型H1N1流感等新发传染病不断出现，传染病防控形势依然十分严峻。许多重大疾病包括常见多发病仍然缺乏经济有效的防控办法和诊治手段，对于这一类复杂性疾病，很难用一种药品实现全部的治疗目的，因而，联合用药在临床真实世界中普遍而广泛的存在，对临床联合用药的研究既是上市后再评价不可忽略的重要内容，又是其不可回避的内在需求。联合用药的模式主要有西药-西药联用、中药-西药联用、中药-中药联用等。例如活血化瘀类中药与阿司匹林、氯吡格雷等联用抗血小板凝集，益气扶正类中药与化疗药联用抗肿瘤，清热解毒类中药与抗生素联用抗感染等[2-9]。
, 百拇医药
早在《神农本草经》的中药理论“七情”思想，除单行外，本身就是一种联合用药[10]。从现代药理来看，无论是体外相互作用还是体内相互作用，总的说来联合用药结果有2种：一是使原来的效应增强，即协同作用(synergism)，二是使原有的效应减弱，即拮抗作用(antagonism)。其中，协同作用中又分为相加作用和增强作用，拮抗作用中又分为相减作用和抵消作用 [11]。中药在临床实践中一直发挥着“高效低毒”、不可或缺的作用，随着国内中西药物种类的不断增多，中西药联用较为广泛[12-16]，不仅提高临床疗效，降低不良反应；还缩短住院天数，节省卫生资源，其效果已得到医学界的普遍认可。那么，联合用药有着怎样的科学性、合理性和有效性、安全性？药物之间相互作用的“量”与“时”对风险与效益评价有怎样的影响？联合用药在患者体内生物转化过程中有怎样的代谢特点和怎样的机制？以上都将成为临床联合用药研究的关键问题，为明晰这些问题，需从多个角度综合论证。
第一，要进行联合用药的临床评价。临床问题既是联合用药研究的起点，又是落脚的重点。临床评价包括使用合理性的评价、有效性的评价及安全性的评价。对于合理性，要评价其是否按照说明书规定的适应病症、用法、用量、药物相互作用及配伍禁忌等应用。对于有效性，既应该评价症状改善等主观指标，更应该引入国际通用的客观指标。对于安全性，需考虑两方面的问题，一是联合用药用于患者后，多种药物组分或成分在体内相互作用是否产生毒性，二是联合用药在有效性方面起到相加或增强的协同作用后，是否加重安全性问题，如活血化瘀药联用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板凝集药品后，在加强抗血小板凝集疗效的同时，会不会加大出血风险？联合用药临床评价的文献研究、真实世界回顾数据分析和前瞻性研究相结合，可为其提供一套方法体系，只有形成一套涵盖评价内容及质量控制方法的规范与标准，才能使结果真实可信。
, 百拇医药
第二，要进行联合用药的生物转化研究。每种药品都有其成分特点、药物代谢动力学规律曲线以及作用靶点和通路，那么，2种及2种以上的药品联合应用后，经患者体内生物转化，会形成怎样的代谢成分？间隔不同时间服用后，分别有怎样的代谢成分改变？靶点和通路随之怎样改变？网络药理学、人体群体药代动力学[17]、以及代谢组学、基因组学等技术方法都可以借鉴到此类问题的研究与解决中；临床聚焦后但难以开展的问题，也可与基础实验室探索相结合。
第三，要进行联合用药的效益与风险评估。药品上市后在临床的使用过程中，始终贯穿着对效益(药品对目标适应病症的疗效)与风险(药品治疗疾病是否有安全性问题)的评估与权衡。如果说药是一把双刃剑，那么联合用药更是为其利弊评价提出了更深一层的问题，用药品种越多，药物相互作用的发生率就越会增加，进而影响药物疗效或毒性的几率也会增加。联合用药通过对效益与风险的评估与权衡，可以阐释联合用药的治疗学优势，为临床治疗方案的制定与优化提供依据，推动临床学术发展。
, http://www.100md.com
第四，要联合用药的卫生经济学评价综合研究。安全、有效、经济是药品合理使用的几个要素，因而，临床联合用药应积极成本与效益分析，为医疗卫生资源优化配置，以及为破解医疗保险制度改革难题、构建新型的中国卫生政策体系等提供考据。
本专题已从临床真实世界电子医疗数据中对联合用药特点及规律进行探究。对于心脑血管疾病联合用药的研究，马金辉等[18]发现高血压病中医证候以痰瘀互结居多，建议临床治疗上按照西医指南(应用钙离子拮抗剂、ACEI类、ARB类、β-受体阻滞剂、利尿剂类等五大类降压药)严格降压的同时，应注意结合化痰祛瘀中药。杨薇等[19]发现缺血性中风病入住中医医院的患者多为中经络者，中西药物使用最多的分别为阿司匹林和疏血通注射液。姜红岩等[20-21]发现冠心病患者多合并高血压、糖尿病，中西医联合治疗冠心病已较为普遍，活血化瘀中药是冠心病治疗中的重要组成部分，尤其是与抗血小板药、硝酸酯类药物联合应用，其中药物使用最多的分别为丹红注射液和阿司匹林。对于慢性传染病联合用药的研究，如病毒性肝炎，李蕴铷等[22]发现其联合用药方案中以甘草酸二胺联合还原性谷胱甘肽、胸腺肽和多烯磷脂酰胆碱为主，建议宜选用中西医结合模式进行治疗。对于精神障碍类疾病联合用药的研究，崔界峰等[23]对失眠患者合并疾病情况及中西药治疗用药规律进行探讨和分析，发现失眠患者合并疾病以心脑血管疾病、代谢疾病及焦虑抑郁障碍为主，合并用药使用最多的是西药-催眠药和中药-活血化瘀剂合用，使用频率最高的前10位中药分别为舒血宁注射液、疏血通注射液、银杏叶提取物、天麻素、灯盏细辛注射液、血栓通、丹红注射液、复方甘草片、三七通舒胶囊和苦碟子注射液；前10位西药为阿普唑仑、阿司匹林、奥氮平、桂哌齐特、氟哌噻吨美利曲辛、唑吡坦、奥拉西坦、艾司唑仑、茴拉西坦和吡拉西坦。郑军然等[24]探索抑郁障碍患者特征以及中西医联合治疗情况，发现氟哌噻吨美利曲辛、银杏叶提取物单药使用率最高，舒血宁注射液与氟西汀的联合使用率最高。另外，本专题还有对皮肤科疾病联合用药的研究，例如，袁玲玲等[25]对带状疱疹患者一般信息、中医证候、西医合并病、与发病节气的关系等以及中西药联合应用情况进行分析后，发现带状疱疹中医证候以肝火湿热为主，治疗宜选用中西医结合模式，且联合用药方案中以活血化瘀药和神经营养药为主，中成药使用最多的为丹红注射液。李建红等[26]对银屑病患者的临床特征和中西药联用情况分析发现，其合并疾病以代谢性疾病和上呼吸道感染为主，临床联合治疗普遍存在，抗炎保肝、清热解毒、活血化瘀类中药与西药(如抗过敏、抗感染药物与糖皮质激素、维甲酸等)联合应用较为常见，甘草提取物与西药联合应用最为常见；联合应用的西药有维生素C、葡萄糖酸钙、酮替芬、西替利嗪、维甲酸和外用糖皮质激素等。对妇产科疾病，本专题同样有联合用药方面的研究，李丽等[27]探索真实世界中异位妊娠的用药情况，发现异位妊娠患者的临床用药类别比较集中，中西医结合治疗多在西药抗炎、杀胚、止血基础上辨证应用中药清热解毒、活血化瘀、补益扶正治疗，最常用的中药种类是清热解毒类药、活血化瘀类药、补益气血类药，中西药联合应用常见组合依次为清热解毒类中药+抗生素、清热解毒类中药+止血药、活血化瘀类中药+抗生素、补益气血类中药+抗生素、活血化瘀类中药+止血药、补益气血类药+止血药、活血化瘀类中药+杀胚药，为临床治疗方案的制定提供了参考。, 百拇医药(谢雁鸣 王连心 王永炎)
[基金项目]国家“重大新药创制”科技重大专项(2009XZ09520-030)；中国中医科学院自主选题项目(ZZ0808016)
[通信作者]*王连心，副研究员，博士，研究方向为中医诊疗规范化及疗效再评价，Tel：(010)64014411-3316，E-mail：wanglianxin_tcm@126.com
[作者简介]谢雁鸣，研究员，博士生导师，研究方向为中医临床评价，Tel：(010)64014411-3316，E-mail：datamining5288@163.com
[摘要]联合用药在临床真实世界广泛存在，是中药上市后再评价的重要部分及内在要求，包括从临床真实世界出发，评价联合用药的合理性、有效性和安全性；联合用药体内代谢成分及机制研究；联合用药的风险/效益评估和成本-效益卫生经济学评价等。该专题已对冠心病、中风、失眠、抑郁症、病毒性肝炎、带状疱疹、银屑病、异位妊娠等内科、皮肤科、妇产科疾病的临床联合用药进行示范研究，同时提出构建临床联合用药多学科研究联盟，探索出一套中西药联合应用评价及机制探讨的模式，有助于推动中医学术发展，提高服务能力和水平。
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[关键词]联合用药；真实世界；临床评价；创新联盟
联合用药(drug combination)是指为了达到治疗目的而采用的2种或2种以上药物同时或先后应用[1]。近年来，我国心脑血管疾病、恶性肿瘤、糖尿病等慢性非传染性疾病呈持续上升和年轻化的趋势，已经成为我国城乡居民的主要死亡原因并带来沉重的医疗负担。结核、艾滋、肝炎等重大传染病发病率居高不下，SARS、甲型H1N1流感等新发传染病不断出现，传染病防控形势依然十分严峻。许多重大疾病包括常见多发病仍然缺乏经济有效的防控办法和诊治手段，对于这一类复杂性疾病，很难用一种药品实现全部的治疗目的，因而，联合用药在临床真实世界中普遍而广泛的存在，对临床联合用药的研究既是上市后再评价不可忽略的重要内容，又是其不可回避的内在需求。联合用药的模式主要有西药-西药联用、中药-西药联用、中药-中药联用等。例如活血化瘀类中药与阿司匹林、氯吡格雷等联用抗血小板凝集，益气扶正类中药与化疗药联用抗肿瘤，清热解毒类中药与抗生素联用抗感染等[2-9]。
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早在《神农本草经》的中药理论“七情”思想，除单行外，本身就是一种联合用药[10]。从现代药理来看，无论是体外相互作用还是体内相互作用，总的说来联合用药结果有2种：一是使原来的效应增强，即协同作用(synergism)，二是使原有的效应减弱，即拮抗作用(antagonism)。其中，协同作用中又分为相加作用和增强作用，拮抗作用中又分为相减作用和抵消作用 [11]。中药在临床实践中一直发挥着“高效低毒”、不可或缺的作用，随着国内中西药物种类的不断增多，中西药联用较为广泛[12-16]，不仅提高临床疗效，降低不良反应；还缩短住院天数，节省卫生资源，其效果已得到医学界的普遍认可。那么，联合用药有着怎样的科学性、合理性和有效性、安全性？药物之间相互作用的“量”与“时”对风险与效益评价有怎样的影响？联合用药在患者体内生物转化过程中有怎样的代谢特点和怎样的机制？以上都将成为临床联合用药研究的关键问题，为明晰这些问题，需从多个角度综合论证。
第一，要进行联合用药的临床评价。临床问题既是联合用药研究的起点，又是落脚的重点。临床评价包括使用合理性的评价、有效性的评价及安全性的评价。对于合理性，要评价其是否按照说明书规定的适应病症、用法、用量、药物相互作用及配伍禁忌等应用。对于有效性，既应该评价症状改善等主观指标，更应该引入国际通用的客观指标。对于安全性，需考虑两方面的问题，一是联合用药用于患者后，多种药物组分或成分在体内相互作用是否产生毒性，二是联合用药在有效性方面起到相加或增强的协同作用后，是否加重安全性问题，如活血化瘀药联用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板凝集药品后，在加强抗血小板凝集疗效的同时，会不会加大出血风险？联合用药临床评价的文献研究、真实世界回顾数据分析和前瞻性研究相结合，可为其提供一套方法体系，只有形成一套涵盖评价内容及质量控制方法的规范与标准，才能使结果真实可信。
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第二，要进行联合用药的生物转化研究。每种药品都有其成分特点、药物代谢动力学规律曲线以及作用靶点和通路，那么，2种及2种以上的药品联合应用后，经患者体内生物转化，会形成怎样的代谢成分？间隔不同时间服用后，分别有怎样的代谢成分改变？靶点和通路随之怎样改变？网络药理学、人体群体药代动力学[17]、以及代谢组学、基因组学等技术方法都可以借鉴到此类问题的研究与解决中；临床聚焦后但难以开展的问题，也可与基础实验室探索相结合。
第三，要进行联合用药的效益与风险评估。药品上市后在临床的使用过程中，始终贯穿着对效益(药品对目标适应病症的疗效)与风险(药品治疗疾病是否有安全性问题)的评估与权衡。如果说药是一把双刃剑，那么联合用药更是为其利弊评价提出了更深一层的问题，用药品种越多，药物相互作用的发生率就越会增加，进而影响药物疗效或毒性的几率也会增加。联合用药通过对效益与风险的评估与权衡，可以阐释联合用药的治疗学优势，为临床治疗方案的制定与优化提供依据，推动临床学术发展。
, http://www.100md.com
第四，要联合用药的卫生经济学评价综合研究。安全、有效、经济是药品合理使用的几个要素，因而，临床联合用药应积极成本与效益分析，为医疗卫生资源优化配置，以及为破解医疗保险制度改革难题、构建新型的中国卫生政策体系等提供考据。
本专题已从临床真实世界电子医疗数据中对联合用药特点及规律进行探究。对于心脑血管疾病联合用药的研究，马金辉等[18]发现高血压病中医证候以痰瘀互结居多，建议临床治疗上按照西医指南(应用钙离子拮抗剂、ACEI类、ARB类、β-受体阻滞剂、利尿剂类等五大类降压药)严格降压的同时，应注意结合化痰祛瘀中药。杨薇等[19]发现缺血性中风病入住中医医院的患者多为中经络者，中西药物使用最多的分别为阿司匹林和疏血通注射液。姜红岩等[20-21]发现冠心病患者多合并高血压、糖尿病，中西医联合治疗冠心病已较为普遍，活血化瘀中药是冠心病治疗中的重要组成部分，尤其是与抗血小板药、硝酸酯类药物联合应用，其中药物使用最多的分别为丹红注射液和阿司匹林。对于慢性传染病联合用药的研究，如病毒性肝炎，李蕴铷等[22]发现其联合用药方案中以甘草酸二胺联合还原性谷胱甘肽、胸腺肽和多烯磷脂酰胆碱为主，建议宜选用中西医结合模式进行治疗。对于精神障碍类疾病联合用药的研究，崔界峰等[23]对失眠患者合并疾病情况及中西药治疗用药规律进行探讨和分析，发现失眠患者合并疾病以心脑血管疾病、代谢疾病及焦虑抑郁障碍为主，合并用药使用最多的是西药-催眠药和中药-活血化瘀剂合用，使用频率最高的前10位中药分别为舒血宁注射液、疏血通注射液、银杏叶提取物、天麻素、灯盏细辛注射液、血栓通、丹红注射液、复方甘草片、三七通舒胶囊和苦碟子注射液；前10位西药为阿普唑仑、阿司匹林、奥氮平、桂哌齐特、氟哌噻吨美利曲辛、唑吡坦、奥拉西坦、艾司唑仑、茴拉西坦和吡拉西坦。郑军然等[24]探索抑郁障碍患者特征以及中西医联合治疗情况，发现氟哌噻吨美利曲辛、银杏叶提取物单药使用率最高，舒血宁注射液与氟西汀的联合使用率最高。另外，本专题还有对皮肤科疾病联合用药的研究，例如，袁玲玲等[25]对带状疱疹患者一般信息、中医证候、西医合并病、与发病节气的关系等以及中西药联合应用情况进行分析后，发现带状疱疹中医证候以肝火湿热为主，治疗宜选用中西医结合模式，且联合用药方案中以活血化瘀药和神经营养药为主，中成药使用最多的为丹红注射液。李建红等[26]对银屑病患者的临床特征和中西药联用情况分析发现，其合并疾病以代谢性疾病和上呼吸道感染为主，临床联合治疗普遍存在，抗炎保肝、清热解毒、活血化瘀类中药与西药(如抗过敏、抗感染药物与糖皮质激素、维甲酸等)联合应用较为常见，甘草提取物与西药联合应用最为常见；联合应用的西药有维生素C、葡萄糖酸钙、酮替芬、西替利嗪、维甲酸和外用糖皮质激素等。对妇产科疾病，本专题同样有联合用药方面的研究，李丽等[27]探索真实世界中异位妊娠的用药情况，发现异位妊娠患者的临床用药类别比较集中，中西医结合治疗多在西药抗炎、杀胚、止血基础上辨证应用中药清热解毒、活血化瘀、补益扶正治疗，最常用的中药种类是清热解毒类药、活血化瘀类药、补益气血类药，中西药联合应用常见组合依次为清热解毒类中药+抗生素、清热解毒类中药+止血药、活血化瘀类中药+抗生素、补益气血类中药+抗生素、活血化瘀类中药+止血药、补益气血类药+止血药、活血化瘀类中药+杀胚药，为临床治疗方案的制定提供了参考。, 百拇医药(谢雁鸣 王连心 王永炎)