效应面法优化九味熄风颗粒一步制粒工艺(1)
[摘要] 该研究利用Plackett-Burman 设计试验，以颗粒合格率为指标，对影响九味熄风颗粒一步制粒的6个因素进行考察，确定主要影响因素。在此基础上，利用Box-Behnken 中心复合原理设计3因素3水平实验，以颗粒合格率、休止角为指标优化实验结果，确定九味熄风颗粒最佳一步制粒工艺条件实际工艺为：进样速度29 r·min-1，进风温度90 ℃，进风频率34 Hz。优化方案制得的颗粒与效应面模型预测值基本一致，优选的生产工艺符合生产要求。
[关键词] 九味熄风颗粒;效应面法;一步制粒;Plackett-Burman 设计;Box-Behnken 设计
[收稿日期] 2014-08-05
[通信作者] 萧伟，博士，研究员级高级工程师，主要从事中药新剂型的研究与开发，Tel： (0518)81152337，E-mail： wzhzh-nj@163. net
, 百拇医药
九味熄风颗粒是专治小儿多发性抽动症的中药新药，处方由天麻、熟地等9味中药组成，在临床上取得了良好的疗效。颗粒在生产过程中由于流浸膏用量多、黏性大，传统的湿法制粒无法完成，一步制粒技术具有将流浸膏与辅料的混合、制粒、干燥等多道工序一次完成的特点，制得的颗粒粒度分布均匀、流动性好[1]，颗粒收率高;但颗粒质量受工艺条件和物料的性质影响较大，通过制粒过程参数的考察，优化制粒的工艺条件，对于保证颗粒质量批次间的稳定，提高产品质量和生产效率有重要意义[2]。
Plackett-Burman设计法[3]可以用最少试验次数实现对多个因素影响的结果尽可能精确的估计，适用于从众多的考察因素中快速有效地筛选出最为重要的几个因素，供进一步研究用。Box-Behnken 效应面法是多因素3水平的试验设计，是在2水平析因设计的基础上加上极值点和中心点构成的，可在试验中进行非线性拟合，具有操作简单、试验次数少、精度高、预测性好等优点[4]。本实验采用Plackett-Burman设计对影响一步制粒的进样速度、进风频率、进风温度、浸膏密度、雾化压力、料液温度等多个因素进行筛选，利用Box-Behnken 效应面法对筛选出的进样速度、进风频率、进风温度3个主要因素进行二次多项式拟合，根据回归模型确定最优工艺。
, 百拇医药
1 材料
WBF-2 型多用途流化床实验机(重庆英格造粒包衣技术有限公司);BT600-2J蠕动泵(保定兰格恒流泵有限公司)。
九味熄风颗粒流浸膏：按九味熄风颗粒制剂工艺对处方药材分别进行醇提取和水提取醇沉，浓缩至合适状态，过80 目筛，即得。
辅料糊精(曲阜天利药用辅料有限公司，批号F1402024)，甜菊素(湖南尔康制药股份有限公司，批号F1404032)。
2 方法与结果
2.1 一步制粒操作方法
取辅料糊精500 g，甜菊素5 g，加入流化室内，开启程序，使辅料在流化床内呈充分沸腾状态，将辅料预热一段时间，温度至50 ℃时，开启雾化器，喷入流浸膏。根据不同实验条件，分别调节浸膏密度、料液温度、风机频率、进风温度、输液频率、雾化压力等工艺参数，使制得的颗粒保持一个良好的沸腾状态，直到流浸膏喷完，再通入热空气干燥一段时间后即得。
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2.2 考察指标
2.2.1 颗粒合格率考察[5] 将制得的颗粒称定质量，照粒度测定法(《中国药典》2010年版附录Ⅺ B第二法，双筛分法)测定，收集能通过1号筛且不能过5号筛的颗粒，称定质量。颗粒合格率=过筛后颗粒质量/全部颗粒质量×100%。
2.2.2 休止角测定[6] 采用圆锥槽法，将固定圆锥槽的底部直径固定，用固定大小的圆盖来接受由漏斗漏下的颗粒，漏斗中不断注入颗粒直到得到最高的圆锥体为止。设锥体高为H，锥体底部半径为R，则tgα=H/R，α角即为休止角。
2.3 实验设计
2.3.1 Plackett-Burman设计筛选主因素 在前期预试验基础上，利用Design-Expert8.0软件中Plackett-Burman 设计对影响最大的6个因素取2个水平(-1，1)，即进样速度(A，20，40 r·min-1)、雾化压力(B，0.2，0.4 MPa)、浸膏密度(C，1.15，1.25)、进风频率(D，20，50 Hz)、进风温度(E，80，100 ℃)、料液温度(F，60，90 ℃)。Plackett-Burman 设计生成的12次试验，试验结果以颗粒合格率为考察指标，试验设计及结果见表1，各因素对考察指标影响的方差分析表见表2。
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方差分析表明：A(进样速度)、D(进风频率)、E(进风温度)3个因素对颗粒的合格率影响显著[7](P<0.05)，其余3个因素B(雾化压力)、C(浸膏密度)、F(料液温度)对试验结果影响不显著，在以下的研究中分别设定雾化压力为0.2 MPa，浸膏相对密度1.20，料液温度70 ℃。
2.3.2 Box-Behnken试验设计 根据Plackett-Burman试验结果，以颗粒合格率(Y1)、休止角(Y2)为考察指标，选取A(进样速度)、B(进风温度)、C(进风频率)3个因素为自变量，每个自变量的低、中、高实验水平分别以-1，0，1 进行编码。试验设计及结果见表3。
2.3.3 Box-Behnken试验结果分析 实验数据利用Design-Expert 8.0软件，得出回归拟合方程：合格率=93.26-6.81A-2.16B-3.77C+0.42AB+5.69AC-2.72BC-16.89A2-5.34B2-8.64C2，标准差3.32，R2=0.969 6;休止角=22.98-0.16A-0.31B-0.30C-0.38AB-1.40AC-0.25BC+1.10A2+1.15B2+0.92C2，标准差0.26，R2=0.982 7;方差分析见表4，结果表明Y1，Y2 2个模型P<0.01，效应面模型达到极显著水平，影响合格率因素的主次顺序为A>C>B，其中因素A进样速度影响极显著(P<0.01)，因素C进风频率影响显著(P<0.05)，失拟项不显著;影响休止角因素的主次顺序为B>C>A，其中因素B进风温度、因素C进风频率影响显著(P<0.05)，失拟项不显著;表明二次方程预测值与实际值吻合度较高。各方程对应的等高线、三维效应面图见图1，2。, 百拇医药(王秀海 杨绪芳 范业文 张艳军 徐忠坤 杨林勇 王振中 萧伟)
[关键词] 九味熄风颗粒;效应面法;一步制粒;Plackett-Burman 设计;Box-Behnken 设计
[收稿日期] 2014-08-05
[通信作者] 萧伟，博士，研究员级高级工程师，主要从事中药新剂型的研究与开发，Tel： (0518)81152337，E-mail： wzhzh-nj@163. net
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九味熄风颗粒是专治小儿多发性抽动症的中药新药，处方由天麻、熟地等9味中药组成，在临床上取得了良好的疗效。颗粒在生产过程中由于流浸膏用量多、黏性大，传统的湿法制粒无法完成，一步制粒技术具有将流浸膏与辅料的混合、制粒、干燥等多道工序一次完成的特点，制得的颗粒粒度分布均匀、流动性好[1]，颗粒收率高;但颗粒质量受工艺条件和物料的性质影响较大，通过制粒过程参数的考察，优化制粒的工艺条件，对于保证颗粒质量批次间的稳定，提高产品质量和生产效率有重要意义[2]。
Plackett-Burman设计法[3]可以用最少试验次数实现对多个因素影响的结果尽可能精确的估计，适用于从众多的考察因素中快速有效地筛选出最为重要的几个因素，供进一步研究用。Box-Behnken 效应面法是多因素3水平的试验设计，是在2水平析因设计的基础上加上极值点和中心点构成的，可在试验中进行非线性拟合，具有操作简单、试验次数少、精度高、预测性好等优点[4]。本实验采用Plackett-Burman设计对影响一步制粒的进样速度、进风频率、进风温度、浸膏密度、雾化压力、料液温度等多个因素进行筛选，利用Box-Behnken 效应面法对筛选出的进样速度、进风频率、进风温度3个主要因素进行二次多项式拟合，根据回归模型确定最优工艺。
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1 材料
WBF-2 型多用途流化床实验机(重庆英格造粒包衣技术有限公司);BT600-2J蠕动泵(保定兰格恒流泵有限公司)。
九味熄风颗粒流浸膏：按九味熄风颗粒制剂工艺对处方药材分别进行醇提取和水提取醇沉，浓缩至合适状态，过80 目筛，即得。
辅料糊精(曲阜天利药用辅料有限公司，批号F1402024)，甜菊素(湖南尔康制药股份有限公司，批号F1404032)。
2 方法与结果
2.1 一步制粒操作方法
取辅料糊精500 g，甜菊素5 g，加入流化室内，开启程序，使辅料在流化床内呈充分沸腾状态，将辅料预热一段时间，温度至50 ℃时，开启雾化器，喷入流浸膏。根据不同实验条件，分别调节浸膏密度、料液温度、风机频率、进风温度、输液频率、雾化压力等工艺参数，使制得的颗粒保持一个良好的沸腾状态，直到流浸膏喷完，再通入热空气干燥一段时间后即得。
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2.2 考察指标
2.2.1 颗粒合格率考察[5] 将制得的颗粒称定质量，照粒度测定法(《中国药典》2010年版附录Ⅺ B第二法，双筛分法)测定，收集能通过1号筛且不能过5号筛的颗粒，称定质量。颗粒合格率=过筛后颗粒质量/全部颗粒质量×100%。
2.2.2 休止角测定[6] 采用圆锥槽法，将固定圆锥槽的底部直径固定，用固定大小的圆盖来接受由漏斗漏下的颗粒，漏斗中不断注入颗粒直到得到最高的圆锥体为止。设锥体高为H，锥体底部半径为R，则tgα=H/R，α角即为休止角。
2.3 实验设计
2.3.1 Plackett-Burman设计筛选主因素 在前期预试验基础上，利用Design-Expert8.0软件中Plackett-Burman 设计对影响最大的6个因素取2个水平(-1，1)，即进样速度(A，20，40 r·min-1)、雾化压力(B，0.2，0.4 MPa)、浸膏密度(C，1.15，1.25)、进风频率(D，20，50 Hz)、进风温度(E，80，100 ℃)、料液温度(F，60，90 ℃)。Plackett-Burman 设计生成的12次试验，试验结果以颗粒合格率为考察指标，试验设计及结果见表1，各因素对考察指标影响的方差分析表见表2。
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方差分析表明：A(进样速度)、D(进风频率)、E(进风温度)3个因素对颗粒的合格率影响显著[7](P<0.05)，其余3个因素B(雾化压力)、C(浸膏密度)、F(料液温度)对试验结果影响不显著，在以下的研究中分别设定雾化压力为0.2 MPa，浸膏相对密度1.20，料液温度70 ℃。
2.3.2 Box-Behnken试验设计 根据Plackett-Burman试验结果，以颗粒合格率(Y1)、休止角(Y2)为考察指标，选取A(进样速度)、B(进风温度)、C(进风频率)3个因素为自变量，每个自变量的低、中、高实验水平分别以-1，0，1 进行编码。试验设计及结果见表3。
2.3.3 Box-Behnken试验结果分析 实验数据利用Design-Expert 8.0软件，得出回归拟合方程：合格率=93.26-6.81A-2.16B-3.77C+0.42AB+5.69AC-2.72BC-16.89A2-5.34B2-8.64C2，标准差3.32，R2=0.969 6;休止角=22.98-0.16A-0.31B-0.30C-0.38AB-1.40AC-0.25BC+1.10A2+1.15B2+0.92C2，标准差0.26，R2=0.982 7;方差分析见表4，结果表明Y1，Y2 2个模型P<0.01，效应面模型达到极显著水平，影响合格率因素的主次顺序为A>C>B，其中因素A进样速度影响极显著(P<0.01)，因素C进风频率影响显著(P<0.05)，失拟项不显著;影响休止角因素的主次顺序为B>C>A，其中因素B进风温度、因素C进风频率影响显著(P<0.05)，失拟项不显著;表明二次方程预测值与实际值吻合度较高。各方程对应的等高线、三维效应面图见图1，2。, 百拇医药(王秀海 杨绪芳 范业文 张艳军 徐忠坤 杨林勇 王振中 萧伟)