Th17在多发性硬化中发病机制及相关治疗进展(2)
2 Th17相关治疗
传统药物格拉默等[13]已证明其不仅通过Th1细胞起作用,对Th17的抑制也是其临床用药有效的一种机制。在一项研究白藜芦醇对EAE影响的文章[14]中,发现这种多酚类物质能在增加IL-17+的Th17、IL-17+/IL-10+ T细胞(Th17reg)及产生INF-γ的CD4-NKT细胞的同时抑制IL-12/23 p40及IL-6合成使IL-12/23表达降低从而对EAE的动物产生保护作用。因此白藜芦醇对EAE的保护作用不仅是通过降低Th17的数量还升高了Th17reg和CD4-/IFN-γ+的NKT的细胞数量的同时抑制了巨噬细胞IL-12/23 p40及IL-6合成来起作用的。概括地说,Th17及Th17reg两者在MS发病时,Th17促进疾病的发展,而Th17reg则起保护作用。此发现对于临床治疗MS又提供了一种升高Th17reg的来治疗MS的新思路。
他汀类药物能有效地降低胆固醇被广泛地用于保护心血管系统,但近年来发现他汀类可当作免疫调节剂来治疗MS。2008年的一项报道称斯伐他汀[15]能增强细胞因子分泌抑制因子(SOCS)的表达,使IL-6、17、23,INF-γ的表达降低,并且能直接抑制IL-17转录因子维甲酸相关孤儿核受体C,从而降低Th17细胞表达其相关细胞因子,这些都揭示他汀类药物作为一种免疫抑制剂是通过Th17细胞来起作用的。
, 百拇医药
来氟米特通常用来治疗类风湿关节炎。有实验[16]证实其在EAE中能较好的控制实验鼠的临床症状,且加入外源性的尿嘧啶以后来氟米特的作用也不会终止,提示其对EAE作用的免疫机制可能不在对嘧啶合成的阻断。雷帕霉素(rapamycin)在一项观察性动物实验证明[17]可减轻EAE模型动物的临床症状及组织病理表现,在其缓解疾病的同时发现脾区CD+4CD+25 Foxp3+ Treg细胞上升,CD+8T细胞下降,提示雷帕霉素可能在将来能用于治疗MS。但目前尚缺乏来氟米特和雷帕霉素对EAE作用确切机制的研究,根据当前所了解Th17在MS中的作用,希望在将来有实验证实这些药物是否通过作用于Th17细胞而阻滞病程的进展,如通过临床试验后可以作为临床用药参考。
补体抑制剂FUT-157在EAE中通过阻止C3/C5转化酶的形成可抑制自反应T细胞的活性,减少了INF-γ和产IL-17的Th17细胞,这便减轻了髓鞘特异性的T细胞自身免疫。体内试验显示其可延迟EAE发生,减轻EAE炎症和脱髓鞘反应[18]。姜黄是从一种药用植物的根中提取出来的,据报道[19]可大大减轻EAE中路易鼠的临床症状,并极大减少浸润到鼠脊髓中炎症细胞数量。通过RT-PCR进行细胞因子mRNA表达的测定显示IL-17,TGF-β,IL-6,IL-21等Th17特征性产物的大大降低,表明了EAE的缓解至少大部分是因为阻断了Th17的分化与增殖取得的,证明了其对于MS及其他Th17介导的疾病有治疗作用。实验[20]证明二甲双胍动物可通过限制单核细胞浸润和抑制促炎因子(IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-17和诱生性一氧化氮合酶(iNOS))等的释放来达到减弱EAE的发生,而在脾细胞中各类抗炎因子会合成增加,这些都提示了二甲双胍在MS甚至其他相关炎症性疾病中的潜在应用价值。
, 百拇医药
IL-27,IFN-β在EAE实验[21, 22]中已被证明可降低EAE的严重性,其可抑制致敏的自身反应性T细胞,尤其是Th17系列的细胞。如果将其人工大量合成,将有可能用于治疗Th17相关疾病。另一项报道[23]称IL-9缺失和IL-9受体不足的情况会降低Th17细胞和产IL-6巨噬细胞的数量,并由此延缓了EAE的进展。这也提示人们可以通过设计IL-9的抗体而达到阻止MS的进程。人骨髓间充质干细胞移植[24]也会降低IFN-γ等炎症因子产生细胞如Th1,Th17等的数量,同时增加IL-4产生细胞Th2和其他抗炎因子的量,这些能减少EAE损伤的程度并增加损伤区域少突胶质细胞的量有可能成为一种能逆转MS病程进展的药。
一项描述性研究[25]称低剂量的(0.5Gy)伽马射线连续四周每周一次照射MRL-lpr/lpr鼠EAE模型可降低EAE的严重程度,推迟病理改变出现的时间,进一步分析发现促炎因子、自身抗体和CD+8的细胞毒细胞都有一定程度下降,尤其是Th17分泌的IL-17的量有大幅度的降低,同时,调节性T细胞数量却大幅度上升。这个给临床运用低剂量射线治疗MS患者起了一定的提示作用。
, http://www.100md.com
全反式维甲酸(ATRA)早已被证明可抑制Th17的分化和促使FOXp3+的调节性T细胞产生。AM80[26]是一种比ATRA更有效的人工合成的维甲酸类药。其能防止早期EAE进展,降低Th17的分化及其免疫效应。但因其长期使用能抑制IL-10的产生所以对于晚期EAE则作用轻微,提示ATRA可对Th17和Th17样调节细胞都有作用。
3 结语
目前MS发病机制尚不明了,但由于各种实验技术及研究分析方法的发展使我们对MS发病机制的认识取得了重大的进展。Th17在其发病中的关键作用必将为我们临床治疗MS提供了崭新的,或许将来也是更好的治疗方式。不过,目前的确切发病原理还是不甚清楚,进一步探索MS的发病机制以求寻找到更加有效的甚至可以逆转MS的治疗手段,这在今后一段时间内还属于人们的重点。
参 考 文 献
[1] McFarlin DE, McFarland HF. Multiple sclerosis. N. Engl. J. Med,1982,307:1183-1251.
, 百拇医药
[2] Goodin DS. The causal cascade to multiple sclerosis: a model for MS pathogenesis. PLoS One, 2009,4:e4565.
[3] Miljkovic D, Momcilovic M, Stojanovic I, et al. Astrocytes stimulate interleukin-17 and interferon-gamma production in vitro. J Neurosci Res, 2007,85:3598-3606.
[4] Jana M, Pahan K. IL-12 p40 homodimer, but not IL-12 p70, induces the expression of IL-16 in microglia and macrophages. Mol Immunol, 2009,46:773-783.
5Guo MF, Ji N, Ma CG. Immunologic pathogenesis of multiple sclerosis. Neurosci Bull, 2008,24:381-386.
[6] Fujimoto M,Serada S,Naka T.Role of IL-6 in the development and pathogenesis of CIA and EAE.Nihon Rinsho M eneki Gakkai Kaishi,2008 31:78-84., 百拇医药(瞿金涛 汪玫 肖林)
传统药物格拉默等[13]已证明其不仅通过Th1细胞起作用,对Th17的抑制也是其临床用药有效的一种机制。在一项研究白藜芦醇对EAE影响的文章[14]中,发现这种多酚类物质能在增加IL-17+的Th17、IL-17+/IL-10+ T细胞(Th17reg)及产生INF-γ的CD4-NKT细胞的同时抑制IL-12/23 p40及IL-6合成使IL-12/23表达降低从而对EAE的动物产生保护作用。因此白藜芦醇对EAE的保护作用不仅是通过降低Th17的数量还升高了Th17reg和CD4-/IFN-γ+的NKT的细胞数量的同时抑制了巨噬细胞IL-12/23 p40及IL-6合成来起作用的。概括地说,Th17及Th17reg两者在MS发病时,Th17促进疾病的发展,而Th17reg则起保护作用。此发现对于临床治疗MS又提供了一种升高Th17reg的来治疗MS的新思路。
他汀类药物能有效地降低胆固醇被广泛地用于保护心血管系统,但近年来发现他汀类可当作免疫调节剂来治疗MS。2008年的一项报道称斯伐他汀[15]能增强细胞因子分泌抑制因子(SOCS)的表达,使IL-6、17、23,INF-γ的表达降低,并且能直接抑制IL-17转录因子维甲酸相关孤儿核受体C,从而降低Th17细胞表达其相关细胞因子,这些都揭示他汀类药物作为一种免疫抑制剂是通过Th17细胞来起作用的。
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来氟米特通常用来治疗类风湿关节炎。有实验[16]证实其在EAE中能较好的控制实验鼠的临床症状,且加入外源性的尿嘧啶以后来氟米特的作用也不会终止,提示其对EAE作用的免疫机制可能不在对嘧啶合成的阻断。雷帕霉素(rapamycin)在一项观察性动物实验证明[17]可减轻EAE模型动物的临床症状及组织病理表现,在其缓解疾病的同时发现脾区CD+4CD+25 Foxp3+ Treg细胞上升,CD+8T细胞下降,提示雷帕霉素可能在将来能用于治疗MS。但目前尚缺乏来氟米特和雷帕霉素对EAE作用确切机制的研究,根据当前所了解Th17在MS中的作用,希望在将来有实验证实这些药物是否通过作用于Th17细胞而阻滞病程的进展,如通过临床试验后可以作为临床用药参考。
补体抑制剂FUT-157在EAE中通过阻止C3/C5转化酶的形成可抑制自反应T细胞的活性,减少了INF-γ和产IL-17的Th17细胞,这便减轻了髓鞘特异性的T细胞自身免疫。体内试验显示其可延迟EAE发生,减轻EAE炎症和脱髓鞘反应[18]。姜黄是从一种药用植物的根中提取出来的,据报道[19]可大大减轻EAE中路易鼠的临床症状,并极大减少浸润到鼠脊髓中炎症细胞数量。通过RT-PCR进行细胞因子mRNA表达的测定显示IL-17,TGF-β,IL-6,IL-21等Th17特征性产物的大大降低,表明了EAE的缓解至少大部分是因为阻断了Th17的分化与增殖取得的,证明了其对于MS及其他Th17介导的疾病有治疗作用。实验[20]证明二甲双胍动物可通过限制单核细胞浸润和抑制促炎因子(IFN-γ, TNF-α, IL-6, IL-17和诱生性一氧化氮合酶(iNOS))等的释放来达到减弱EAE的发生,而在脾细胞中各类抗炎因子会合成增加,这些都提示了二甲双胍在MS甚至其他相关炎症性疾病中的潜在应用价值。
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IL-27,IFN-β在EAE实验[21, 22]中已被证明可降低EAE的严重性,其可抑制致敏的自身反应性T细胞,尤其是Th17系列的细胞。如果将其人工大量合成,将有可能用于治疗Th17相关疾病。另一项报道[23]称IL-9缺失和IL-9受体不足的情况会降低Th17细胞和产IL-6巨噬细胞的数量,并由此延缓了EAE的进展。这也提示人们可以通过设计IL-9的抗体而达到阻止MS的进程。人骨髓间充质干细胞移植[24]也会降低IFN-γ等炎症因子产生细胞如Th1,Th17等的数量,同时增加IL-4产生细胞Th2和其他抗炎因子的量,这些能减少EAE损伤的程度并增加损伤区域少突胶质细胞的量有可能成为一种能逆转MS病程进展的药。
一项描述性研究[25]称低剂量的(0.5Gy)伽马射线连续四周每周一次照射MRL-lpr/lpr鼠EAE模型可降低EAE的严重程度,推迟病理改变出现的时间,进一步分析发现促炎因子、自身抗体和CD+8的细胞毒细胞都有一定程度下降,尤其是Th17分泌的IL-17的量有大幅度的降低,同时,调节性T细胞数量却大幅度上升。这个给临床运用低剂量射线治疗MS患者起了一定的提示作用。
, http://www.100md.com
全反式维甲酸(ATRA)早已被证明可抑制Th17的分化和促使FOXp3+的调节性T细胞产生。AM80[26]是一种比ATRA更有效的人工合成的维甲酸类药。其能防止早期EAE进展,降低Th17的分化及其免疫效应。但因其长期使用能抑制IL-10的产生所以对于晚期EAE则作用轻微,提示ATRA可对Th17和Th17样调节细胞都有作用。
3 结语
目前MS发病机制尚不明了,但由于各种实验技术及研究分析方法的发展使我们对MS发病机制的认识取得了重大的进展。Th17在其发病中的关键作用必将为我们临床治疗MS提供了崭新的,或许将来也是更好的治疗方式。不过,目前的确切发病原理还是不甚清楚,进一步探索MS的发病机制以求寻找到更加有效的甚至可以逆转MS的治疗手段,这在今后一段时间内还属于人们的重点。
参 考 文 献
[1] McFarlin DE, McFarland HF. Multiple sclerosis. N. Engl. J. Med,1982,307:1183-1251.
, 百拇医药
[2] Goodin DS. The causal cascade to multiple sclerosis: a model for MS pathogenesis. PLoS One, 2009,4:e4565.
[3] Miljkovic D, Momcilovic M, Stojanovic I, et al. Astrocytes stimulate interleukin-17 and interferon-gamma production in vitro. J Neurosci Res, 2007,85:3598-3606.
[4] Jana M, Pahan K. IL-12 p40 homodimer, but not IL-12 p70, induces the expression of IL-16 in microglia and macrophages. Mol Immunol, 2009,46:773-783.
5Guo MF, Ji N, Ma CG. Immunologic pathogenesis of multiple sclerosis. Neurosci Bull, 2008,24:381-386.
[6] Fujimoto M,Serada S,Naka T.Role of IL-6 in the development and pathogenesis of CIA and EAE.Nihon Rinsho M eneki Gakkai Kaishi,2008 31:78-84., 百拇医药(瞿金涛 汪玫 肖林)