上游刺激因子的研究进展(2)
25USF在泌尿生殖系统的作用肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAS)在正常人体中发挥着重要的作用，它调节人体血压和流体的平衡。在转基因USF2小鼠中研究发现USF2能够促进其肾中肾素和血管紧张Ⅱ的表达水平的升高，导致RAS的激活。同时还发现转基因小鼠出现蛋白尿，肾小球肥大以及TGF-β和纤粘连蛋白沉积肾小球系膜细膜细胞。RAS在糖尿病肾病起着重要的作用，应用血管紧张素转换酶抑制剂和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂已被证明是减轻蛋白尿，延缓糖尿病肾病的进展[14]。研究已证实：体内高血糖可以通过氨基已糖途径(HBP)诱导产生转化生长因子(TGF-β)，后者可刺激系膜和其他的肾细胞产生胞外基质蛋白，包括胶原蛋白、纤维连接蛋白、骨桥蛋白，沉积在肾小球系膜细胞，从而导致肾小球和肾小管基底膜增厚，从而导致糖尿病肾小球硬化。Weigert等[15]研究发现TGF-β1启动子-1013至1002处葡萄糖反应元件(GIRE),这种元件实际上是一种E-box同源序列，大量存在于与葡萄糖反应有关的基因启动子中，可以与USF.相结合。实验证明：USF1或USF2的过表达可使TGF-β1启动子活性提高2倍。GIRE敲除或突变都会抑制USF与它所在的基因的结合，导致TGFβ1表达明显的下降。因此可得出结论：USF2过度表达会加速糖尿病肾病的发展。在许多种类的动物中,类固醇生成因子-1(SF-1)对肾上腺和性腺发育和性别分化至关重要，以及对下丘脑和垂体具有重要的调节作用[16]。研究表明，在所有类型的表达SF - 1细胞启动子的上游-82/-77存在E框序列(CACGTG)，为USF结合位点，USF是SF-1基因表达的一个关键的转录调控因子。前列腺素在排卵过程中起着关键性的作用，它是由花生四烯酸经前列腺素G/H-2合成酶(PGHS-2)催化而来且为第一限速酶[17]，在排卵前，该酶的表达是依赖促性腺激素诱导的，在卵泡的粒细胞中专一合成，其缺陷的雌性个体均不能排卵的。在GHS-2启动子的上游-45到-51处存在有E-box序列，USF可以与该序列结合。实验表明，在牛的粒层细胞中，完整的USF1/USF2均可明显地增强PGHS-2的表达并呈剂量依赖性的。由此可见，USF调节PGHS-2在排卵前的表达。研究还发现，USF还调节卵泡刺激素受体基因的表达，介导睾丸间质细胞、支持细胞和卵巢的颗粒细胞的发育与分化[18]。
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26USF与消化系统的作用三叶因子家族(TFF )是一族主要表达于胃肠道黏膜的小分子调节多肽，其主要功能是维持黏膜的完整性和促进损伤上皮修复。三叶因子家族有三个成员:TFF1、TFF2、ITF3。研究表明：TFF2是最基本的保护性三叶肽。在实验导致的胃溃疡中TFF2很快被诱导表达，而在TFF2基因敲除的小鼠中显示出胃黏膜厚度和增生率减低[19]。因此研究TFF的表达调控将有助于寻找胃肠道疾病的有效的治疗方法。TFF基因的表达受许多转录因子、蛋白质和其他化学物质的调控。USF是其中的调控转录因子之一[20]。在TFF1、TFF2、TFF3的基因启动子中都发现了E-box盒，但USF只表现出明显的特异活化TFF2的表达，且USF1/USF2异二聚体的活化能力要强于它们的同源二聚体。当胃肠道细胞在经外界不良刺激(如水杨酸和阿司匹林)就会诱导细胞表达大量的TFF2，然而这些刺激因素是如何导致TFF2骤增的机制还不太清楚，最有可能有USF或和其他因子等协同激活TFF2启动子以增强其转录活性，导致TFF2的大量表达。与USF协同作用的其他因素如：EGR-1，STAT1和cAMP反应元件结合蛋白等目前已得到证实。
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综上所述,USF是高等生物体内一种多功能的蛋白质，其功能异常可使机体产生病变。因而USF表达调节显得尤为重要，目前多倾向选择性剪接调节，其具体机制尚不完全清楚，有待于进一步研究!
参考文献
[1]Sawadogo M,Van Dyke MW,Gregor PD,et al.Multiple forms of the human gene-specific transcription factor USF. I. Complete purification and identification of USF from HeLa cell nuclei.J Biol Chem,1988,263(24):11985-11993
[2]Sirito M,Lin Q,Maity T,et al.Ubiquitous expression of the 43-and 44-kDa forms of transcription factor USF in mammalian cells.Nucleic Acids Res,1994,22(3):427-33
, http://www.100md.com
[3]Laurila PP，Naukkarinen J，Kristiansson K.Genetic association and interaction analysis of USF1 and APOA5 on lipid levels and atherosclerosis arteriosclerosis.Thrombosis and Vascular Biology,2010,30:346-352
[4]Pajukanta P,Lilja HE.Familial combined hyperlipidemia is associated with upstream transcription factor 1 (USF1).Nature Genetics,2004,36:371-376
[5]Lee JC,Weissglas-Volkov D.USF1 contributes to high serum lipid levels in Dutch FCHL families and U.S.whites with coronary artery disease Arteriosclerosis.Thrombosis and Vascular Biology,2007,27:2222-2227
, http://www.100md.com
[6]Nowak M,Helleboid-Chapman A,Jake H,et al.Insulin-mediated down-regulation of apolipoprotein A5 gene expression through the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role of upstream stimulatory factor.Mol Cell Biol,2005,25(4):1537-1548
[7]Sirito M,Lin Q,Jian MD,et al.Overlapping roles and asymmetrical cross-regulation of the USF proteins in mice.Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(7):3758-3763
[8]Zhu J,Giannola DM,Zhang Y,NF-Y cooperates with USF1/2 to induce the hematopoietic expression of HOXB4Blood,2003,102(7):2420-2427, 百拇医药(吴名士 陈晓鹏)
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26USF与消化系统的作用三叶因子家族(TFF )是一族主要表达于胃肠道黏膜的小分子调节多肽，其主要功能是维持黏膜的完整性和促进损伤上皮修复。三叶因子家族有三个成员:TFF1、TFF2、ITF3。研究表明：TFF2是最基本的保护性三叶肽。在实验导致的胃溃疡中TFF2很快被诱导表达，而在TFF2基因敲除的小鼠中显示出胃黏膜厚度和增生率减低[19]。因此研究TFF的表达调控将有助于寻找胃肠道疾病的有效的治疗方法。TFF基因的表达受许多转录因子、蛋白质和其他化学物质的调控。USF是其中的调控转录因子之一[20]。在TFF1、TFF2、TFF3的基因启动子中都发现了E-box盒，但USF只表现出明显的特异活化TFF2的表达，且USF1/USF2异二聚体的活化能力要强于它们的同源二聚体。当胃肠道细胞在经外界不良刺激(如水杨酸和阿司匹林)就会诱导细胞表达大量的TFF2，然而这些刺激因素是如何导致TFF2骤增的机制还不太清楚，最有可能有USF或和其他因子等协同激活TFF2启动子以增强其转录活性，导致TFF2的大量表达。与USF协同作用的其他因素如：EGR-1，STAT1和cAMP反应元件结合蛋白等目前已得到证实。
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综上所述,USF是高等生物体内一种多功能的蛋白质，其功能异常可使机体产生病变。因而USF表达调节显得尤为重要，目前多倾向选择性剪接调节，其具体机制尚不完全清楚，有待于进一步研究!
参考文献
[1]Sawadogo M,Van Dyke MW,Gregor PD,et al.Multiple forms of the human gene-specific transcription factor USF. I. Complete purification and identification of USF from HeLa cell nuclei.J Biol Chem,1988,263(24):11985-11993
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[3]Laurila PP，Naukkarinen J，Kristiansson K.Genetic association and interaction analysis of USF1 and APOA5 on lipid levels and atherosclerosis arteriosclerosis.Thrombosis and Vascular Biology,2010,30:346-352
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[5]Lee JC,Weissglas-Volkov D.USF1 contributes to high serum lipid levels in Dutch FCHL families and U.S.whites with coronary artery disease Arteriosclerosis.Thrombosis and Vascular Biology,2007,27:2222-2227
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[6]Nowak M,Helleboid-Chapman A,Jake H,et al.Insulin-mediated down-regulation of apolipoprotein A5 gene expression through the phosphatidylinositol 3-kinase pathway: role of upstream stimulatory factor.Mol Cell Biol,2005,25(4):1537-1548
[7]Sirito M,Lin Q,Jian MD,et al.Overlapping roles and asymmetrical cross-regulation of the USF proteins in mice.Proc Natl Acad Sci USA,1998,95(7):3758-3763
[8]Zhu J,Giannola DM,Zhang Y,NF-Y cooperates with USF1/2 to induce the hematopoietic expression of HOXB4Blood,2003,102(7):2420-2427, 百拇医药(吴名士 陈晓鹏)