早期自然流产病因及临床诊疗
【摘要】近年来早期自然流产的发病率逐渐提高。现分析自然早期流产的病因，总结临床治疗方法，以便同行交流。导致早期流产病因有有多种因素，其中内分泌及免疫因素最为主要。需针对病因进治疗。包括内分泌治疗，主动免疫治疗，对症支持治疗等。
【关键词】早期自然流产；病因；临床治疗
妊娠不足28周、胎儿体重不足1000 g而终止者称流产。妊娠12周前终止者称早期流产，自然流产占全部妊娠的10%~15%。连续发生2次或2次以上者为反复早期流产(ERSA)，1%的妇女妊娠后会发生。其中约1/3患者与自身抗体特别是抗心磷脂抗体有关，可能为一种自身性免疫性疾病，另外2/3患者为原因不明性流产(UHA)[1]。
1病因分析
11黄体功能不全(LPD)为早期流产的最主要原因。下丘脑促性腺激素释放激素GnRH，垂体分泌的LH、FSH的异常及血浆孕酮水平下降，会导致LPD[2]，临床表现为不孕或ERSA。妊娠12周后卵巢黄体功能减退，胎盘滋养叶细胞产生β-hCG，作用于黄体产生甾体激素，β-hCG、孕激素、胎盘生乳素及雌激素低易致流产。此外，甲状腺功能异常、子宫内膜异位症、多囊卵巢、糖尿病患者胰岛素分泌异常等也会导致黄体功能异常、子宫内膜发育不良流产而致流产。
, http://www.100md.com
12免疫学研究认为60%的ERSA与免疫有关。妊娠时母体胚胎之间似同种异体移植过程，母儿双方若发生排斥反应则会引起流产。夫妇的组织相容性抗原(HLA)正常妊娠时不相容。胚胎中父源的HLA能使母体产生免疫球蛋白抗体，即封闭抗体(BA)，阻碍母胎间排斥反应，保护胚胎不受免疫攻击[3,4]。BA产生不足，则会发生ERSA；77%的UHA患者体内缺乏封闭抗体(BA)。临床常检测的有：抗心磷抗脂抗体(ACA)、抗子宫内膜抗体(EMA)、抗精子抗体(ASA)。有妊娠或输血史的妇女妊娠时母体能产生特异性抗体，通过胎盘与胎儿体内红细胞凝集发生溶血，以致流产。
13遗传基因缺陷约占孕6~8周流产者的50%。因此在反复流产的诊治中应该首先排除遗传因素。染色体数目异常包括三体、X单体、三倍体等。染色体结构异常包括断裂、倒置、缺失和易位[5]。另外，环境因素、内分泌因素及生活方式等也可能引起卵子精子改变，造成胚胎染色体异常。
14解剖因素子宫畸形如纵膈子宫、双子宫、子宫肌瘤、卵巢肿瘤、宫腔黏连、宫颈内口松弛，机能不全等可影响胚胎着床和发育而致流产[6]。
, 百拇医药
15感染因素有些细菌、毒素或病毒如衣原体、支原体、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、单纯疱疹病毒能通过胎盘进人胎儿体内，致胎儿死亡[7,8]。是引起早期流产的重要病原体。急性病高热还可诱发子宫收缩引起流产。
16血液系统疾病孕妇患有严重贫血、慢性肾炎、高血压、血流动力学改变，有血栓形成倾向者易发生胎盘梗死，胎儿缺氧窒息死亡。
17多次药物流产或人工流产可使子宫平滑肌收缩，当再次妊娠时，子宫平滑肌再度发生习惯性收缩。
18环境、精神、心理因素精神刺激、心理紧张、营养不良、中毒、维生素缺失、环境污染、化学物质、放射线、有害气体、噪音及高温均可导致早期流产[9,10]。
2检查诊断
临床常用的检查顺序依次为：
, http://www.100md.com
21妇科检查盆腔B超、HSG、白带常规及宫颈分泌物查支原体(UU)、沙眼衣原体、CT、基础体温测定、月经来潮12 h以内的子宫内膜诊刮。
22月经第3~5 d女性激素六项 (FSH、LH、E2、P、PRL、T)、甲状腺功能、胰岛素、夫妇染色体、TORCH组套(巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形体)、ANA组套(抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、抗弓形体抗体)、封闭抗体、T淋巴细胞检测。黄体功能不全诊断标准：基础体温高温相<10 d，温度差<039 ℃，曲线缓慢下降，双相线不典型。黄体中期即基础体温上升后4~9 d内血孕激素<8~10 ng/ml者，经前1~2 d子宫内膜活检病理回报“子宫内膜分泌不良”。
23丈夫常规精液分析和相关检查。
3目前治疗
31内分泌治疗
, 百拇医药
311黄体酮+hCGB超检测排卵，排卵后第5 d给予黄体酮注射液肌注每次20 g，1次/d，连用5 d，作为黄体期的补充性治疗。一经确定妊娠，立即开始hCG肌注，每次2000 U，隔日1次；1周后改为每周2次；第3周改为每周1次，维持至怀孕后3个月。
312hCG+达芙通在B超监测排卵后2~3 d开始肌注hCG 2000 U，隔日1次，共4次。一旦确诊妊娠后，继续肌注hCG 2000 U,3日1次至孕10周，再根据情况减量为1000 U,3日1次至妊娠12周；确定妊娠后达芙通10 mg，2次/d口服，连服至妊娠12周。根据动态观察血清hCG、E2、P 变化，调整临床hCG用量[11]。
313黄体酮于排卵第2~3 d开始肌注黄体酮20 mg，1次/d，共10 d，确诊妊娠后可继续用至妊娠12周。黄体酮也有塞用的阴道栓剂。
314促排卵治疗阴道B超监测测卵泡,从月经开经第3~5 d始口服克罗米芬50~100 mg，或用HMG 75 U肌内注射，1次/d，连用一周。从月经周期第14 d开始，B超监测排卵，于排卵后第5 d给予黄体酮,黄体酮针20 mg/d肌注，共7 d。一经确定妊娠后即开始hCG肌注，每次2000 U，隔日1次；1周后改为每周2次；第3周改为每周1次，维持至怀孕后3个月。同时补佳乐1 mg口服3次/d，共10 d。
, http://www.100md.com
315卵泡直径>18 mm不排卵者给予hCG 1万U，证实排卵后再给予hCG 2000 U隔日肌注，共3次，后黄体酮针20 mg/d肌注，共7 d。
316子宫内膜薄者，雌孕激素贯续疗法于月经周期第3~5 d，每天给补佳乐(戊酸雌二醇)1 mg，共3~5 d，月经后14 d加用黄体酮针每隔日20 mg肌注。
317高泌乳素血症自月经第3 d开始，澳隐停治疗125 mg，口服2次/d，连服21 d，2~3个周期后复查泌乳素，仍>08 nmol/L者，服药剂量加倍。甲状腺功能异常给予甲状腺素片口服。
32免疫治疗目前国内许多医院用主动免疫治疗BA阴性的UHA患者后妊娠率显著提高。从丈夫或第三方的血(15~40 ml)中洗涤液处理分离出淋巴细胞，(首选丈夫的血液，若丈夫的血液检查不合格，可以采用无传染病的第三方血液。)分多点注射于患者两侧上臂皮下。妊娠前一个疗程3次，间隔3周治疗一次。7~10 d后复查BA若转为阳性，隔6~8周加强一次，直至妊娠。每疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，妊娠后再进行1个疗程治疗，如未妊娠，排除其他因素后可再进行下一个疗程免疫治疗。对AsAb、EmAb、AcAb、AtAb阳性的患者，建议暂时性的应有安全套隔离工具避孕，待抗体转阴后再行主动免疫治疗。免疫治疗时宜辅助健黄体、抗凝、抗氧化治疗。可口服强的松、阿司匹林，肝素皮下注射。静滴免疫球蛋白IgG，每次02 g/kg，每月7 d，至孕30周。补充维生素C、E。
, http://www.100md.com
33其他治疗加强孕前体检，计划生育。必要时遗传学咨询筛查。倡导健康科学的生活方式，增强体质。详细妇检排除生殖道异常，查出病原体感染行对症治疗，直至转阴；夫妇双方同时就诊检查，丈夫排精及精液异常到男性科门诊行专科咨询治疗；输卵管碘油造影、宫腔镜、腹腔镜仪器检查，了解盆腔情况，发现子宫肌瘤、盆腔子宫内膜异位症、输卵管阻塞、炎症、积水行腔镜手术切除病灶、分解粘连、输卵管造口通夜使生殖道正常功能和结构得以恢复。
综上所述，早期流产原因复杂，内分泌因素、免疫因素是主要因素，预防及治疗也主要针对这两点，不可忽略生殖道感染、子宫肌瘤和盆腔子宫内膜异位症等疾病的治疗。
参考文献
[1]乐杰.妇产科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2008：83-84
[2]Ginsburg KA.Luteal phase defect.Etiology,diagnosis,and management.Endocrinol Wetab Clin North Am,1992，21:85-104
, http://www.100md.com
[3]林其德.免疫所致复发性流产和习惯性流产.中华妇产科杂志，2000,35(12):760
[4]夏昱.中药治疗母儿血型不合性自然流产.中医药临床杂志,2007，19(1)：43
[5]徐苗厚，江森.重复性早期自然流产内分泌病因研究的进展.现代妇产科进展，1994，(2):85
[6]陈如钧,江鱼.不孕不育治疗学.上海：上海科学技术出版社,2000:78-81
[7]吴嵩龄.自然流产与5种病原体宫内感染关系的研究.中国优生与遗传杂志,2001，9(1)：72-73
[8]宋宇惠.宫颈注射治疗不孕、自然流产合并生殖道支原体感染的临床观察.中国医学创新，2010，7(3):163
[9]贺秀华.社会因素对孕妇自然流产影响的调查分析.现代医药卫生, 2007，23(1):151
[10]杨松娣.同型半胱氨酸与复发自然流产的关系.中国医学创新，2010，7(22)：6-7
[11]米春梅，周昌菊.R-HCG联合CA125对孕早期流产的预测.实用预防医学，2005，12(2):229-23
【收稿日期】2011-08-05, http://www.100md.com(石恒 刘利)
【关键词】早期自然流产；病因；临床治疗
妊娠不足28周、胎儿体重不足1000 g而终止者称流产。妊娠12周前终止者称早期流产，自然流产占全部妊娠的10%~15%。连续发生2次或2次以上者为反复早期流产(ERSA)，1%的妇女妊娠后会发生。其中约1/3患者与自身抗体特别是抗心磷脂抗体有关，可能为一种自身性免疫性疾病，另外2/3患者为原因不明性流产(UHA)[1]。
1病因分析
11黄体功能不全(LPD)为早期流产的最主要原因。下丘脑促性腺激素释放激素GnRH，垂体分泌的LH、FSH的异常及血浆孕酮水平下降，会导致LPD[2]，临床表现为不孕或ERSA。妊娠12周后卵巢黄体功能减退，胎盘滋养叶细胞产生β-hCG，作用于黄体产生甾体激素，β-hCG、孕激素、胎盘生乳素及雌激素低易致流产。此外，甲状腺功能异常、子宫内膜异位症、多囊卵巢、糖尿病患者胰岛素分泌异常等也会导致黄体功能异常、子宫内膜发育不良流产而致流产。
, http://www.100md.com
12免疫学研究认为60%的ERSA与免疫有关。妊娠时母体胚胎之间似同种异体移植过程，母儿双方若发生排斥反应则会引起流产。夫妇的组织相容性抗原(HLA)正常妊娠时不相容。胚胎中父源的HLA能使母体产生免疫球蛋白抗体，即封闭抗体(BA)，阻碍母胎间排斥反应，保护胚胎不受免疫攻击[3,4]。BA产生不足，则会发生ERSA；77%的UHA患者体内缺乏封闭抗体(BA)。临床常检测的有：抗心磷抗脂抗体(ACA)、抗子宫内膜抗体(EMA)、抗精子抗体(ASA)。有妊娠或输血史的妇女妊娠时母体能产生特异性抗体，通过胎盘与胎儿体内红细胞凝集发生溶血，以致流产。
13遗传基因缺陷约占孕6~8周流产者的50%。因此在反复流产的诊治中应该首先排除遗传因素。染色体数目异常包括三体、X单体、三倍体等。染色体结构异常包括断裂、倒置、缺失和易位[5]。另外，环境因素、内分泌因素及生活方式等也可能引起卵子精子改变，造成胚胎染色体异常。
14解剖因素子宫畸形如纵膈子宫、双子宫、子宫肌瘤、卵巢肿瘤、宫腔黏连、宫颈内口松弛，机能不全等可影响胚胎着床和发育而致流产[6]。
, 百拇医药
15感染因素有些细菌、毒素或病毒如衣原体、支原体、风疹病毒、巨细胞病毒、弓形体、单纯疱疹病毒能通过胎盘进人胎儿体内，致胎儿死亡[7,8]。是引起早期流产的重要病原体。急性病高热还可诱发子宫收缩引起流产。
16血液系统疾病孕妇患有严重贫血、慢性肾炎、高血压、血流动力学改变，有血栓形成倾向者易发生胎盘梗死，胎儿缺氧窒息死亡。
17多次药物流产或人工流产可使子宫平滑肌收缩，当再次妊娠时，子宫平滑肌再度发生习惯性收缩。
18环境、精神、心理因素精神刺激、心理紧张、营养不良、中毒、维生素缺失、环境污染、化学物质、放射线、有害气体、噪音及高温均可导致早期流产[9,10]。
2检查诊断
临床常用的检查顺序依次为：
, http://www.100md.com
21妇科检查盆腔B超、HSG、白带常规及宫颈分泌物查支原体(UU)、沙眼衣原体、CT、基础体温测定、月经来潮12 h以内的子宫内膜诊刮。
22月经第3~5 d女性激素六项 (FSH、LH、E2、P、PRL、T)、甲状腺功能、胰岛素、夫妇染色体、TORCH组套(巨细胞病毒、风疹病毒、单纯疱疹病毒、弓形体)、ANA组套(抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗精子抗体、抗子宫内膜抗体、抗心磷脂抗体、抗弓形体抗体)、封闭抗体、T淋巴细胞检测。黄体功能不全诊断标准：基础体温高温相<10 d，温度差<039 ℃，曲线缓慢下降，双相线不典型。黄体中期即基础体温上升后4~9 d内血孕激素<8~10 ng/ml者，经前1~2 d子宫内膜活检病理回报“子宫内膜分泌不良”。
23丈夫常规精液分析和相关检查。
3目前治疗
31内分泌治疗
, 百拇医药
311黄体酮+hCGB超检测排卵，排卵后第5 d给予黄体酮注射液肌注每次20 g，1次/d，连用5 d，作为黄体期的补充性治疗。一经确定妊娠，立即开始hCG肌注，每次2000 U，隔日1次；1周后改为每周2次；第3周改为每周1次，维持至怀孕后3个月。
312hCG+达芙通在B超监测排卵后2~3 d开始肌注hCG 2000 U，隔日1次，共4次。一旦确诊妊娠后，继续肌注hCG 2000 U,3日1次至孕10周，再根据情况减量为1000 U,3日1次至妊娠12周；确定妊娠后达芙通10 mg，2次/d口服，连服至妊娠12周。根据动态观察血清hCG、E2、P 变化，调整临床hCG用量[11]。
313黄体酮于排卵第2~3 d开始肌注黄体酮20 mg，1次/d，共10 d，确诊妊娠后可继续用至妊娠12周。黄体酮也有塞用的阴道栓剂。
314促排卵治疗阴道B超监测测卵泡,从月经开经第3~5 d始口服克罗米芬50~100 mg，或用HMG 75 U肌内注射，1次/d，连用一周。从月经周期第14 d开始，B超监测排卵，于排卵后第5 d给予黄体酮,黄体酮针20 mg/d肌注，共7 d。一经确定妊娠后即开始hCG肌注，每次2000 U，隔日1次；1周后改为每周2次；第3周改为每周1次，维持至怀孕后3个月。同时补佳乐1 mg口服3次/d，共10 d。
, http://www.100md.com
315卵泡直径>18 mm不排卵者给予hCG 1万U，证实排卵后再给予hCG 2000 U隔日肌注，共3次，后黄体酮针20 mg/d肌注，共7 d。
316子宫内膜薄者，雌孕激素贯续疗法于月经周期第3~5 d，每天给补佳乐(戊酸雌二醇)1 mg，共3~5 d，月经后14 d加用黄体酮针每隔日20 mg肌注。
317高泌乳素血症自月经第3 d开始，澳隐停治疗125 mg，口服2次/d，连服21 d，2~3个周期后复查泌乳素，仍>08 nmol/L者，服药剂量加倍。甲状腺功能异常给予甲状腺素片口服。
32免疫治疗目前国内许多医院用主动免疫治疗BA阴性的UHA患者后妊娠率显著提高。从丈夫或第三方的血(15~40 ml)中洗涤液处理分离出淋巴细胞，(首选丈夫的血液，若丈夫的血液检查不合格，可以采用无传染病的第三方血液。)分多点注射于患者两侧上臂皮下。妊娠前一个疗程3次，间隔3周治疗一次。7~10 d后复查BA若转为阳性，隔6~8周加强一次，直至妊娠。每疗程结束后鼓励患者在3个月内妊娠，妊娠后再进行1个疗程治疗，如未妊娠，排除其他因素后可再进行下一个疗程免疫治疗。对AsAb、EmAb、AcAb、AtAb阳性的患者，建议暂时性的应有安全套隔离工具避孕，待抗体转阴后再行主动免疫治疗。免疫治疗时宜辅助健黄体、抗凝、抗氧化治疗。可口服强的松、阿司匹林，肝素皮下注射。静滴免疫球蛋白IgG，每次02 g/kg，每月7 d，至孕30周。补充维生素C、E。
, http://www.100md.com
33其他治疗加强孕前体检，计划生育。必要时遗传学咨询筛查。倡导健康科学的生活方式，增强体质。详细妇检排除生殖道异常，查出病原体感染行对症治疗，直至转阴；夫妇双方同时就诊检查，丈夫排精及精液异常到男性科门诊行专科咨询治疗；输卵管碘油造影、宫腔镜、腹腔镜仪器检查，了解盆腔情况，发现子宫肌瘤、盆腔子宫内膜异位症、输卵管阻塞、炎症、积水行腔镜手术切除病灶、分解粘连、输卵管造口通夜使生殖道正常功能和结构得以恢复。
综上所述，早期流产原因复杂，内分泌因素、免疫因素是主要因素，预防及治疗也主要针对这两点，不可忽略生殖道感染、子宫肌瘤和盆腔子宫内膜异位症等疾病的治疗。
参考文献
[1]乐杰.妇产科学.第7版.北京：人民卫生出版社，2008：83-84
[2]Ginsburg KA.Luteal phase defect.Etiology,diagnosis,and management.Endocrinol Wetab Clin North Am,1992，21:85-104
, http://www.100md.com
[3]林其德.免疫所致复发性流产和习惯性流产.中华妇产科杂志，2000,35(12):760
[4]夏昱.中药治疗母儿血型不合性自然流产.中医药临床杂志,2007，19(1)：43
[5]徐苗厚，江森.重复性早期自然流产内分泌病因研究的进展.现代妇产科进展，1994，(2):85
[6]陈如钧,江鱼.不孕不育治疗学.上海：上海科学技术出版社,2000:78-81
[7]吴嵩龄.自然流产与5种病原体宫内感染关系的研究.中国优生与遗传杂志,2001，9(1)：72-73
[8]宋宇惠.宫颈注射治疗不孕、自然流产合并生殖道支原体感染的临床观察.中国医学创新，2010，7(3):163
[9]贺秀华.社会因素对孕妇自然流产影响的调查分析.现代医药卫生, 2007，23(1):151
[10]杨松娣.同型半胱氨酸与复发自然流产的关系.中国医学创新，2010，7(22)：6-7
[11]米春梅，周昌菊.R-HCG联合CA125对孕早期流产的预测.实用预防医学，2005，12(2):229-23
【收稿日期】2011-08-05, http://www.100md.com(石恒 刘利)