咖啡因暴露对胎儿生长发育的影响(1)
【摘要】 孕前或者孕期摄入咖啡因是否对胎儿生长发育有影响还有争议，虽然关于咖啡因对胎儿生长发育影响进行了不同方面研究，但系统分析咖啡因对胎儿生长发育影响的报道较少，本文在大量调研基础上，从受孕、自然流产、先天性畸形、胎儿生长情况等方面进行了总结分析，可为孕期保健提供一定的指导。
【关键词】 咖啡因； 胎儿； 生长发育
中图分类号 R714.5 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2012)36-0151-04
First-author’s address：West China School of Stomatology Sichuan University，Chengdu 610041，China 咖啡因(caffeine)是咖啡豆、茶和可可等植物中包含的一种甲基黄嘌呤类生物碱，它是一种温和的中枢兴奋剂，具有减轻疲劳、振奋精神等功效，是日常饮料咖啡、茶、可乐的主要成分，与人们的生活和健康息息相关。在北美，一个成年消费者平均每天摄入咖啡因约200～250 mg，我国咖啡的消耗量也在日益增加[1]。孕妇饮用含咖啡因饮料的也十分普遍。孕前或者孕期大量摄入咖啡因可能带来不良的妊娠结局，目前孕期咖啡因暴露的风险分析主要是利用流行病学调查和动物实验的手段就流产、先天畸形和胎儿生长等方面进行的研究[2]。
, 百拇医药
1 咖啡因主要体内代谢过程及摄入量分级
咖啡因口服后主要在胃肠道快速而完全的吸收，当咖啡因由小肠进入门脉循环时，会经过首过消除效应，主要由分布在肠壁和肝脏的细胞色素P450(CYP450)酶作用，之后再进入全身大循环。因为咖啡因首过消除效应较弱，所以咖啡因经吸收后，能完全地进入全身组织并且自由通过血脑、胎盘、血睾屏障。有研究表明，妊娠期咖啡因的半衰期延长，而且由于咖啡因脂溶性高，很容易通过胎盘屏障到达胎儿体内[3]。
成人每天摄入80～250 mg咖啡因[1.1～3.5 mg/(kg·d)]为低摄入量，300～400 mg[4～6 mg/(kg·d)]为中摄入量，超过500 mg[7 mg/(kg·d)]为高摄入量[4]。
2 对受孕的影响
早年，就有学者提出，初孕妇孕前高摄入咖啡因可使生育能力下降，受孕延迟，可能源于过量咖啡因对排卵周期干扰的作用[5-6]。Hakim等[7]通过测定性激素水平发现了咖啡因可加重饮酒妇女的生育力下降。另外，潘晓靓等[8]还通过动物实验发现咖啡因可以使小鼠总受孕率降低，并呈剂量依赖性，在一定程度上验证了流行病学调查的结果。
, 百拇医药
3 对自然流产(spontaneous abortion，SA)的影响
10多年来，咖啡因暴露与SA的关系被广泛研究，结果也不一。流行病学调查方面，大多数的研究采用了病例对照研究(case-control study)方法，病例数量从58～953不等。Giannelli等[9]对第一次流产3周后的妇女进行调查，发现孕期每天摄入>300 mg咖啡因将提高SA的风险，OR=1.9(1.0～3.6)。在摄入>500 mg的试验组里，OR=2.2。部分学者应用此方法探讨了咖啡因和CYP450的联系，如Karypidis等[10]通过细胞色素P450 1B1(CYP1B1)基因多态性的研究发现了对那些基因型为纯和的Val以及每天摄入咖啡因量100～299 mg(OR=2.36；95% CI=1.39～4.98)或者>500 mg/d(OR=3.61；95% CI=1.36～9.61)时，SA发生的风险大幅提高。Sata等[11]在研究咖啡因与CYP1A2多态性对SA的影响时有类似的结果。CYP1A2的高活性状态还可能是咖啡因增加SA风险的一个原因[12]。彭冬先等[13]在进行CYP1A1相关研究时，发现摄入过多咖啡因可通过增强胎盘绒毛组织中CYP1A1的转录水平而增加自然流产的风险。但也有研究表明在咖啡因摄入量>500 mg/d的时候SA风险并无明显增加[14]。
, http://www.100md.com
还有部分研究采用了前瞻性群组研究(prospective cohort study)的方法，说明高摄入量的咖啡因会增加SA的风险[15-17]。Klonoff等[18]还对即将进行试管受精(IVF)和配子输卵管内移植(GIFT)的男性女性进行了调查，发现相对较大摄入量的咖啡因可以使婴儿无法正常出生，应在IVF和GIFT之前使咖啡因摄入达到最小化。另外Khoury等[19]将患有1型糖尿病的孕妇作为研究对象，得出了如果不加血糖控制，孕期早期咖啡因的摄入将增加SA的风险的结论。Greenwood等[20]也发现了早期妊娠咖啡因的摄入与之后流产(12～24周孕龄)和死胎(24周以后)之间的联系，加强了之前的观察和研究的可靠性。
另外有学者采用了巢式病例研究(nested case-control study)的方法，对哥本哈根1088位女性进行了调查研究，发现相对在孕前咖啡因摄入量<75 mg/d的女性，较高咖啡因摄入量(>75 mg/d)与OR呈一定的剂量相关性[21]。
如今虽有大量的流行病学调查研究陈述了咖啡因与SA的相关性，但是目前并没有得到一个有力的一致的结论，比如有学者认为摄入量>300 mg/d时将增加SA风险且呈一定剂量相关性，但也有学者提出在摄入量>500 mg/d时对SA都没有影响。原因可能是流行病学调查的方法设计存在一定的缺陷和漏洞：在病例调查研究时存在回忆偏倚(recall bias)，难以与其他影响因素(如酒精、吸烟等)分离开，对咖啡因暴露量没有一个较为精准的定量测定方法，没有考虑到染色体组基因型、咖啡因代谢情况以及可能存在的特定孕龄的影响。更大的缺陷在于大多数的研究都没有考虑到妊娠反应的影响，忽略妊娠反应的重要性将会削减对SA和其他毒性研究的准确性。因需要考虑的因素较为繁杂，目前还没有一个全面的系统而准确的研究方法。, 百拇医药(郭彦君)
【关键词】 咖啡因； 胎儿； 生长发育
中图分类号 R714.5 文献标识码 A 文章编号 1674-6805(2012)36-0151-04
First-author’s address：West China School of Stomatology Sichuan University，Chengdu 610041，China 咖啡因(caffeine)是咖啡豆、茶和可可等植物中包含的一种甲基黄嘌呤类生物碱，它是一种温和的中枢兴奋剂，具有减轻疲劳、振奋精神等功效，是日常饮料咖啡、茶、可乐的主要成分，与人们的生活和健康息息相关。在北美，一个成年消费者平均每天摄入咖啡因约200～250 mg，我国咖啡的消耗量也在日益增加[1]。孕妇饮用含咖啡因饮料的也十分普遍。孕前或者孕期大量摄入咖啡因可能带来不良的妊娠结局，目前孕期咖啡因暴露的风险分析主要是利用流行病学调查和动物实验的手段就流产、先天畸形和胎儿生长等方面进行的研究[2]。
, 百拇医药
1 咖啡因主要体内代谢过程及摄入量分级
咖啡因口服后主要在胃肠道快速而完全的吸收，当咖啡因由小肠进入门脉循环时，会经过首过消除效应，主要由分布在肠壁和肝脏的细胞色素P450(CYP450)酶作用，之后再进入全身大循环。因为咖啡因首过消除效应较弱，所以咖啡因经吸收后，能完全地进入全身组织并且自由通过血脑、胎盘、血睾屏障。有研究表明，妊娠期咖啡因的半衰期延长，而且由于咖啡因脂溶性高，很容易通过胎盘屏障到达胎儿体内[3]。
成人每天摄入80～250 mg咖啡因[1.1～3.5 mg/(kg·d)]为低摄入量，300～400 mg[4～6 mg/(kg·d)]为中摄入量，超过500 mg[7 mg/(kg·d)]为高摄入量[4]。
2 对受孕的影响
早年，就有学者提出，初孕妇孕前高摄入咖啡因可使生育能力下降，受孕延迟，可能源于过量咖啡因对排卵周期干扰的作用[5-6]。Hakim等[7]通过测定性激素水平发现了咖啡因可加重饮酒妇女的生育力下降。另外，潘晓靓等[8]还通过动物实验发现咖啡因可以使小鼠总受孕率降低，并呈剂量依赖性，在一定程度上验证了流行病学调查的结果。
, 百拇医药
3 对自然流产(spontaneous abortion，SA)的影响
10多年来，咖啡因暴露与SA的关系被广泛研究，结果也不一。流行病学调查方面，大多数的研究采用了病例对照研究(case-control study)方法，病例数量从58～953不等。Giannelli等[9]对第一次流产3周后的妇女进行调查，发现孕期每天摄入>300 mg咖啡因将提高SA的风险，OR=1.9(1.0～3.6)。在摄入>500 mg的试验组里，OR=2.2。部分学者应用此方法探讨了咖啡因和CYP450的联系，如Karypidis等[10]通过细胞色素P450 1B1(CYP1B1)基因多态性的研究发现了对那些基因型为纯和的Val以及每天摄入咖啡因量100～299 mg(OR=2.36；95% CI=1.39～4.98)或者>500 mg/d(OR=3.61；95% CI=1.36～9.61)时，SA发生的风险大幅提高。Sata等[11]在研究咖啡因与CYP1A2多态性对SA的影响时有类似的结果。CYP1A2的高活性状态还可能是咖啡因增加SA风险的一个原因[12]。彭冬先等[13]在进行CYP1A1相关研究时，发现摄入过多咖啡因可通过增强胎盘绒毛组织中CYP1A1的转录水平而增加自然流产的风险。但也有研究表明在咖啡因摄入量>500 mg/d的时候SA风险并无明显增加[14]。
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还有部分研究采用了前瞻性群组研究(prospective cohort study)的方法，说明高摄入量的咖啡因会增加SA的风险[15-17]。Klonoff等[18]还对即将进行试管受精(IVF)和配子输卵管内移植(GIFT)的男性女性进行了调查，发现相对较大摄入量的咖啡因可以使婴儿无法正常出生，应在IVF和GIFT之前使咖啡因摄入达到最小化。另外Khoury等[19]将患有1型糖尿病的孕妇作为研究对象，得出了如果不加血糖控制，孕期早期咖啡因的摄入将增加SA的风险的结论。Greenwood等[20]也发现了早期妊娠咖啡因的摄入与之后流产(12～24周孕龄)和死胎(24周以后)之间的联系，加强了之前的观察和研究的可靠性。
另外有学者采用了巢式病例研究(nested case-control study)的方法，对哥本哈根1088位女性进行了调查研究，发现相对在孕前咖啡因摄入量<75 mg/d的女性，较高咖啡因摄入量(>75 mg/d)与OR呈一定的剂量相关性[21]。
如今虽有大量的流行病学调查研究陈述了咖啡因与SA的相关性，但是目前并没有得到一个有力的一致的结论，比如有学者认为摄入量>300 mg/d时将增加SA风险且呈一定剂量相关性，但也有学者提出在摄入量>500 mg/d时对SA都没有影响。原因可能是流行病学调查的方法设计存在一定的缺陷和漏洞：在病例调查研究时存在回忆偏倚(recall bias)，难以与其他影响因素(如酒精、吸烟等)分离开，对咖啡因暴露量没有一个较为精准的定量测定方法，没有考虑到染色体组基因型、咖啡因代谢情况以及可能存在的特定孕龄的影响。更大的缺陷在于大多数的研究都没有考虑到妊娠反应的影响，忽略妊娠反应的重要性将会削减对SA和其他毒性研究的准确性。因需要考虑的因素较为繁杂，目前还没有一个全面的系统而准确的研究方法。, 百拇医药(郭彦君)
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